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《广州中医药大学》 2002年
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糖毒清治疗晚期糖尿病肾病的研究及机理探讨

卢富华  
【摘要】: 由于糖尿病的患病率不断上升,糖尿病患者寿命的延长,糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy,DN)已成为糖尿病最常见的并发症之一。据统计,在美国,糖尿病肾病是终末期肾功能衰竭的首位病因。随着生活水平的提高及老龄化社会的到来,在我国糖尿病肾病导致终末期肾功能衰竭的比率同样越来越高。因此,糖尿病肾病正在成为21世纪肾脏病医生将要面临的一个重要问题。目前,对晚期糖尿病肾病的治疗,主要包括非透析治疗、透析治疗和肾或胰-肾移植。由于诸多原因,透析疗法和器官移植还不能普及,非透析疗法仍然十分重要。中医药对糖尿病肾病的疗效使其成为重要的治疗方法。 第一部分研究背景 祖国医学认为禀赋不足、饮食不节、劳欲太过、情志失调为本病之基本病因,本虚标实为本病之基本病机。虚指阴阳、气血、肺脾肾之虚,到了晚期主要是脾肾阳气的不足;而实主要是湿浊瘀血贯穿疾病始终。消渴日久,伤阴耗气,阴损及阳,脾肾俱虚,血脉瘀阻,水湿潴留,浊毒内停为本病之基本病理过程。在不同的发展阶段,其病机侧重点不同,不过对本病的病机,多数医学家普遍重视的是脾肾两虚,血瘀水湿痰浊互阻,尤其是湿浊瘀血则贯穿疾病始终。 中医药治疗DN的疗效已经得到肯定,在控制病情发展,改善近期症状,调节代谢,降低血液粘度等方面展现出一定优势。实验研究也已经从药效及组织病理形态学等方面论证了中药的疗效,且初步探讨了其作用机制,为临床使用提供了依据。目前,中医药治疗DN大多针对早期或中期,对DN引起慢性肾功能不全的研究较少,而且动物实验研究更少,许多研究不够深入,特别是特异性高的先进指标少,不能充分阐明其作用机理,影响了广泛的推广。 现代医学认为DN的主要病理变化包括肾小球和肾小管的肥大、肾小球及肾小管基底膜增厚、肾小球系膜区细胞外基质堆积以及肾小管间质的硬化。其发生机制尚未完全明确,其中糖代谢紊乱(多元醇代谢通路及蛋白激酶C的激活、糖基化终产物的增加等)、肾脏血流动力学的改变、遗传背景以及以高血糖为启动因素所诱导的各种血管活性物质、生长因子、细胞介质、化学趋化因子等的综合作用逐渐被认识。其中TGF-β_1和PAI-1对细胞外基质(ECM)的积聚和降解导致肾小球硬化所起的作用越来越得到重视,如果阻断二者的作用,对肾小球硬化及DN的发生发展将有极大的意义。中药黄芪、大黄及其提取物对转化生长因子 卢富华·糖毒清治疗晚期糖尿病肾病的实验研究及机理探讨 pl(TGF-fil)和纤溶酶原激活物抑制物 1(PAIJ)的调控作用已经被许多研究 证实。 基于以上研究基础以及导师黄春林教授多年的临床经验,组成具有益气健脾 补肾、活血祛瘀泻浊作用的药方糖毒清(黄蔑、生大黄、三七、淫羊蕾)治疗晚 期DN,本课题将通过动物实验观察其治疗作用,并探讨其作用机理是否与调控 TGF-pl和 PAI-1有关。 第二部分 实验研究 目的:根据大量文献的研究及导师长期的临床经验,认为晚期糖尿病肾病 (Diabetic NenhroPat灯,DN)的病因病机关键是脾肾两虚、湿浊瘀阻,从而组成 以益气健脾补肾、活血祛瘀泻浊为治则的糖毒清(黄蔑、生大黄、三七、淫羊 蕾)治疗晚期DN。本课题建立晚期DN的动物模型,旨在通过动物实验观察糖 毒清的疗效以及探讨作用机理。 方法:采用改良的5历肾脏切除法加链腺佐菌素uTZ)50m叭g腹腔注射制 作晚期DN大鼠模型。随机将大鼠分为病理组、尿毒清组、糖毒清治疗组,另设 健康组及假手术组对照。施加因素:健康组、假手术组及病理组予以生理盐水 Zml/日灌胃,尿毒清组予以尿毒清 75g/Kg·日(配成 0.75%浓度的药液)灌胃, 糖毒清治疗组予以糖毒清 sg/Kg·日(配成 0.5%浓度的药液)灌胃,共 6周。检 测治疗前后血糖、总胆固醇(TCHOL)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固 醇(LDL-c)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、24 ’J’时尿蛋白排泄量、尿素氮 (BUN)、肌酚uCr)的变化,以及治疗后肾脏的病理形态以观察疗效。应用 免疫组化及 ELISA方法,探讨糖毒清对晚期 DN大鼠肾脏TGF-fil的表达及PAI- 1活性的影响。 结果:糖毒清治疗组给药后血糖、TCHOL、TG、LDL七、HDL七、24小时 尿蛋白排泄量、BUN、SCf均较给药前有明显的改善(P<0刀5或 0刀 1),并且比 病理组及尿毒清组的改善更为显著o<0刀5或0刀1),肾脏病理形态学也显示糖 毒清治疗组疗效更好。经糖毒清颗粒治疗后TGF-民在肾脏中的表达明显低于病- 理组与尿毒清组,肾脏PA.1 活性也得到较明显降低(与病理组比较,P<0刀卜 与尿毒清组比较P<0刀5),接近正常,而病理组与尿毒清组却明显高于正常。 结论:糖尿病肾病大鼠肾脏PAI-l活性增强及TGF-pl表达上调,这可能与 糖尿病肾病进展关系密切。糖毒清颗粒能延缓肾小球硬化,对晚期DN有较好的 治疗作用,其作用机理可能是通过下调 TGF-PI在肾脏中的表达及降低 PAll活 性而实现。
【学位授予单位】:广州中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R259.8

【参考文献】
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