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《广州中医药大学》 2007年
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中药一类新药RS胶囊Ⅰ期临床试验及药物代谢酶基因多态性的研究

唐波  
【摘要】: 目的:1.评价健康受试者口服中药一类新药RS胶囊的耐受性与安全性以及单次给药药代动力学特征,为Ⅱ期临床试验方案的设计提供依据。2.探讨细胞色素P450酶中CYP1A2基因及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A7基因(UGT1A7)多态性与RS胶囊Ⅰ期临床试验中不良反应的相关性。初步建立药物代谢酶基因多态性检测方法以及与新药Ⅰ期临床试验中不良反应的相关性的分析方法。 方法:1.单次给药药物耐受性试验:采用开放、随机、无对照试验方法,26例健康受试者分成五组,分别参加了五个单剂量(10mg、50mg、100mg、200mg、300mg)的试验,试验期间口服RS胶囊一次,按照试验方案要求,观察受试者口服RS胶囊前后的安全性指标和实验室检查结果。2.多次给药药物耐受性试验:采用开放、随机、无对照试验方法,12例健康受试者分成两组,分别参加了两个剂量(200mg和300mg)的试验,每天口服RS胶囊一次,连续七天。观察受试者口服RS胶囊前后的安全性指标和实验室检查结果。3.单次给药药代动力学试验:采用开放、随机、平行的试验方法,30例健康受试者分成三组,分别参加了三个单剂量(50mg、100mg、300mg)的药代动力学试验;并对其中10例健康受试者采用早餐后口服(50mg)与空腹口服(50mg)交叉试验方法考察食物对药物的影响。血样处理采用乙酸乙酯液液萃取法,血浆药物浓度测定采用高效液相色谱-质谱联用(HPLC/MS/MS)法,数据采用DAS2.0药代动力学程序处理,药代动力学参数C_(max)/D、AUC/D采用方差分析,T_(1/2)采用秩和检验进行统计分析。4.应用PCR-RFLP技术对健康受试者及对照组的CYP1A2及UGT1A7的基因位点进行多态性分型,并应用相关统计方法进行数据比较分析。 结果:1.单次给药药物耐受性试验:10mg剂量组4例受试者中有2例出现甲状腺功能异常:分别在用药后第3天T4升高至142nmol·L~(-1)(参考值为58.1-140.6nmol·L~(-1));促甲状腺素(TSH)升高至5.98μIU·ml~(-1)(参考值为0.35-5.50μIU·ml~(-1)),均在停药后第12天和第30天恢复正常;还有1例出现稀便。50mg剂量组4例受试者中有1例用药后2小时头胀,无胸闷、呼吸困难及视觉异常,血压86/51mmHg,其用药后72小时的尿常规检查结果也出现异常(蛋白+),3天后复查正常。100mg剂量组受试者出现了与药物可疑的不良事件:血清游离甲状腺素(FT4)偏高;T波改变;TSH偏高;尿常规中出现红细胞。后复查结果均恢复正常。200mg剂量组6例受试者有1例用药后24小时出现血小板84×10~9·L~(-1),较参考值(100×10~9·L~(-1)-300×10~9·L~(-1))偏低,停药后72小时复查正常。300mg剂量组6例受试者中有1例用药后24小时出现尿糖2+,停药后12天复查正常。2.多次给药药物耐受性试验:200mg剂量组6例受试者中有2例出现尿常规异常:1例用药后第8天尿常规提示潜血(+)、少量上皮细胞;1例用药后第8天及第9天尿常规均提示可见少量上皮细胞,停药后第10天复查均恢复正常。300mg剂量组6例受试者中有4例出现与药物可疑或可能的不良事件:血红蛋白轻度下降;谷丙转氨酶(ALT)升高;甲状腺B超:右叶小结节;ALT升高,谷草转氨酶(AST)升高。3.单次给药药代动力学试验:采用非房室模型处理血药浓度数据,三种剂量(50mg、100mg、300mg)结合型药物的Cmax分别为:(218.69±68.56),(401.99±168.30),(518.53±122.36)μg·L~(-1);AUC分别为:(3325.87±1636.91),(8626.88±4825.04),(10473.61±4326.65)μg·L~(-1)·h;T_(1/2)分别为:(13.01±4.01),(11.77±4.40),(9.71±1.46)h。50mg和100mg剂量组,C_(max)/D、AUC/D、T_(1/2)等主要药代动力学参数十分接近,无显著性差异,C_(max)和AUC随给药剂量的增加成比例增加,该剂量范围内药物的消除呈线性动力学过程。50mg和300mg剂量组,主要药代动力学参数相比具有显著性差异,高剂量组药物的消除为非线性动力学特征。并比较50mg组空腹与餐后给药药代动力学参数无显著性差异,表明食物对该药无明显影响。4.相关药物代谢酶基因多态性研究试验:经X~2检验统计学分析,试验组与对照组的基因型及等位基因分布差异无显著性(P>0.05)。试验组受试者根据有无不良反应的出现分为两组:不良反应组和无不良反应组。CYP1A2G2964A基因:不良反应组14例受试者中有10例的基因型为G/A(占71.43%);而无不良反应组41例受试者中有22例的基因型为G/G(占53.66%)。CYP1A2C734A基因:不良反应组13例受试者中有7例的基因型为C/A(占53.85%);而无不良反应组32例受试者中有16例的基因型为A/A(占50.00%)。UGT1A7Trp208Arg基因:不良反应组15例受试者中有12例的基因型为Trp/Trp(占80.00%);并且无不良反应组53例受试者中有32例的基因型也为Trp/Trp(占60.38%)。 结论:1.药物耐受性试验:单次给药的五个剂量组中出现了:甲状腺功能异常:血压下降;尿常规异常:血小板偏低,但未出现需终止试验的情况。多次给药的两个剂量组中出现了血红蛋白轻度下降;甲状腺B超及肝功能异常,但也未出现需终止试验的情况。结果初步提示,药物在10mg—300mg剂量间是安全的,可在此剂量范围内进行Ⅱ期临床试验,并进一步观察同类不良反应。2.单次给药药代动力学研究:用非房室模型处理血药浓度数据,其在体内主要以葡萄糖醛酸结合型产物存在,并且该药物的体内过程不受食物的影响。3.相关药物代谢酶基因多态性实验:试验组与对照组的人口学分布特征无差异。不良反应组中CYP1A2G2964A基因以G/A型多见;CYP1A2C734A基因以C/A型多见,可能这两种基因型与不良反应有关。但需扩大样本量进一步研究证实。
【学位授予单位】:广州中医药大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R286

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【参考文献】
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