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《广州中医药大学》 2007年
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疏肝健脾补肾方对CHB患者、HBV转基因小鼠的免疫调节作用研究

刘亚梅  
【摘要】: 1研究设想 乙肝慢性化机制与T淋巴细胞亚群的低反应性、NK活性降低、Th1类细胞因子水平下降等免疫功能不全、体内高滴度病毒含量及对感染细胞的免疫耐受状态有关。目前尚未发现根除HBV的药物,尚未明确HBV免疫耐受发生在哪一个应答环节或关键步骤上。中药复方对慢性乙型肝炎机体免疫功能表现出良好的调节作用,并能有效地促进HBV的清除。从CHB病毒水平与机体免疫状念二者的相关性入手,运用中药复方(疏肝健脾补肾方)对CHB患者、HBV转基因小鼠进行抗病毒和免疫调节作用研究目前尚未见报道。 2研究目的 本课题观察疏肝健脾补肾方联合ADV治疗CHB患者前后病毒DNA水平与免疫功能的相关性,进行抗病毒、免疫调节和中西医结合疗效研究,为防治CHB提供新思路和实验依据。以体外细胞模型来探讨中药抑制HBV复制的机理和意义。并在以往研究基础上观察疏肝健脾补肾方对HBV转基因小鼠的抗病毒和免疫调节作用,探讨中医药治疗HBV的疗效及作用机制。 3研究方法 3.1疏肝健脾补肾方对慢性乙型肝炎患者的免疫学调节机制 51例肝郁脾虚兼脾肾阳虚型CHB患者按随机数字分成A、B、C三组。A为疏肝健脾补肾方组;B为疏肝健脾补肾方+ADV组;C为ADV对照组,每组各17例。A组患者在对症护肝的基础上,服用疏肝健脾补肾方,6个月为1用药疗程;B组患者在对症护肝的基础上,服用疏肝健脾补肾方和ADV;C组患者在对症护肝的基础上,服用ADV。治疗前、治疗后6个月均检测肝功能、免疫功能和病毒学指标。观察CHB患者的临床症状和体征;在自动生化仪上用常规的生化方法检测血清ALT、AST、STB、A/G等指标;采用荧光定量PCR法检测血清HBV DNA,乙肝两对半ELASA法检测HBsAg、HBeAg、抗-HBe;流式细胞仪免疫荧光法检测外周血T淋巴细胞亚群百分率、自然杀伤细胞;放免法检测血清IL-2。 3.2疏肝健脾补肾方体外抗乙肝病毒的实验 用2.2.15细胞作为体外模型,将疏肝健脾补肾方药物原液倍比稀释成7个浓度上药,同时设无药物细胞组进行对照。上药8天后收集上清用ELISA法测定HBsAg、HBeAg。MTT法检测药物细胞毒性,并计算药物对抗原的半数抑制浓度(IC_(50))及治疗指数(TI)。 3.3疏肝健脾补肾方对小鼠的急性毒性实验 实验前把BALB/C小鼠随机分为6组,疏肝健脾补肾方160g/kg/d组、80g/kg/d组、40g/kg/d组、20g/kg/d组、10g/kg/d组和正常对照组(等量生理盐水),每组10只。以确定不同浓度的疏肝健脾补肾方安全剂量范围。动物禁食16h后一次性灌胃给予受试药物,观察5d,逐日记录中毒症状、死亡情况,死亡动物应及时尸解,记录病变情况,肉眼观察其病变组织。给药后同时观察动物死亡数、耸毛、蜷卧、耳廓苍白或充血、突眼、步履蹒跚、大小便、瘫痪、昏迷、抽搐、步态、呼吸困难等情况。最后断头处死所有动物。 3.4疏肝健脾补肾方对HBV转基因小鼠免疫病理的干预作用 实验动物共分为6组。正常对照组为6-8周龄非HBV转基因雄性BALB/C小鼠10只,灌以等量灭菌等渗生理盐水;SPF级HBV转基因雄性小鼠50只,HbsAg均为阳性,随机分为以下5组:模型组(灌以等量灭菌等渗生理盐水)、疏肝健脾补肾方低剂量组(按10g克生药/kg体重/天灌胃)、疏肝健脾补肾方中剂量组(按20g克生药/kg体重/天灌胃)、疏肝健脾补肾方高剂量组(按40g克生药/kg体重/天灌胃)、ADV组(按50mg/kg体重/天灌胃ADV),每组10只。每天按时喂药,连续21d。采血前禁食12h,最后1次采血后处死动物。分别于给药前1天(T0)、给药第10天(T10)、给药第21天(T21)、停药后3天(P3)取血,离心取血清,-80℃冻存,用ELASA法检测血清HBsAg,荧光定量PCR法测定血清中HBV DNA。取脾,按常规制备脾单细胞悬液,上流式细胞仪用荧光标记抗体法测定脾T淋巴细胞亚群,用放免法测定脾培养上清中的IL-2、ELISA法测定脾培养上清中的IFNγ。取病变明显处的肝脏作病理学切片及HbcAg免疫组化。 4研究结果 4.1疏肝健脾补肾方对慢性乙型肝炎患者的免疫学调节机制 B组在胁肋胀痛、腹胀便溏、畏寒肢冷、抑郁烦闷、身倦乏力、少腹腰膝冷痛等症状改善方面,优于其它二组。临床疗效方面,三组总有效率之间比较差异均无显著性意义。三组在ALT、AST、TSB、A/G等肝功能恢复方面效果均好,其中B组(疏肝健脾补肾方+ADV)ALT复常率高于单一中药、西药组。三组HBV DNA转阴率总体比较差异有显著性意义,以B组(疏肝健脾补肾方+ADV)转阴率最高。A组、B组、C组治疗前后HBV DNA含量差异有显著性意义,尤以B组为甚。上述结果提示,中西医联合用药比单一中药和单一西药抑制病毒复制的效果更好。三种治法均可增加CD3~+、CD4~+百分比,减少CD8~+细胞百分比,尤以A组、B组增加CD3~+细胞、A组增加CD4~+细胞、B组减少CD8~+细胞的效果更为显著。而ADV单用时增加CD3~+、CD4~+和减少CD8~+的作用则较弱。B组可同时非常显著性提高NK细胞活性和IL-2分泌;C组仅对NK细胞有正向激活作用,对IL-2则无显著影响;相反,A组对NK细胞活性影响不显著,对IL-2水平则有显著提升作用。B组治疗前后CD3~+百分比的增加、NK细胞的增加、CD8~+百分比的减少与HBV DNA载量的减少呈显著正相关。A组治疗前后CD4~+百分比的增加与HBV DNA载量减少呈显著正相关。B组、C组患者各1例偶见药物不良反应。 4.2疏肝健脾补肾方体外抗乙肝病毒的实验 疏肝健脾补肾方对2.2.15细胞的半数毒性浓度TC_(50)为30.28mg/ml,对2.2.15细胞分泌的HBsAg、HBeAg半数抑制浓度为25.96 mg/ml、36.46 mg/ml,治疗指数分别为1.17、0.83。说明疏肝健脾补肾方能低效抑制细胞表达HBsAg,且有毒性作用,而无抑制HBeAg抗原的作用。 4.3疏肝健脾补肾方对小鼠的急性毒性实验 疏肝健脾补肾方160g/kg/d组显示出一定的不良反应。从第2天开始均表现出纳差、饮水量少、乏力、行动迟缓、蜷卧、大便溏泄等情况。在第4天死亡1只,在第5天死亡2只。经解剖发现肝脏呈暗红色,胃肠肿胀并扭曲。可能由于药物的浓度太大,引起小鼠肝脏水肿、出血、坏死所致。而疏肝健脾补肾方80g/kg/d组、40g/kg/d组、20g/kg/d组、10g/kg/d组给药后动物一般状况良好,未发现明显的毒性反应,未见动物死亡。因此,本课题实验所用剂量均在80g/kg/d以下范围进行。 4.4疏肝健脾补肾方对HBV转基因小鼠免疫病理的干预作用 疏肝健脾补肾方中、大剂量及ADV组HBV Tg鼠血清HBsAg转阴率分别在给药后第10天、第21天、停药后第3天进行比较,差异均无显著性意义。ADV具有较好的减少HBV Tg鼠血清HBV DNA载量的作用,但停药后3天有反跳。疏肝健脾补肾方大、中剂量组均具有降低HBV Tg血清HBV DNA载量的作用,尤其以大剂量效果明显,虽然没有减少到ADV组的水平,但治疗前后差异有显著性意义,且停药后无明显反跳,说明中药作用持久、平稳。模型组Tg鼠肝脏病理改变类似临床轻度肝炎表现,随着中药疏肝健脾补肾方浓度的增大,炎症得以缓解,大剂量组的肝板排列整齐,淋巴细胞浸润程度减轻。而ADV治疗小鼠肝组织汇管内见散在的淋巴细胞浸润,无纤维组织增生,但中央静脉周围肝细胞轻度脂肪变性。疏肝健脾补肾方中、大剂量和ADV均能减少肝组织中HbcAg表达,尤其以大剂量明显。疏肝健脾补肾中药能够上调HBV转基因小鼠CD3~+、CD4~+、CD4~+/CD8~+,下调CD8~+T细胞比值水平,具有正向T淋巴细胞免疫调节作用,尤其以大剂量组效果更为显著。ADV也具有提高HBV转基因小鼠细胞免疫的功能(如CD3~+百分比),但作用相对中药较弱。运用大、中、小剂量疏肝健脾补肾方和ADV均能提高HBV转基因小鼠血清IL-2、IFN-γ含量,与模型组相比差异有显著性意义。且运用大剂量和中剂量的疏肝健脾补肾方治疗后IL-2、IFN-γ水平已高于正常对照组。疏肝健脾补肾方中剂量组CD3~+、IFN-γ与给药前后HBV DNA载量的减少呈显著正相关,疏肝健脾补肾方大剂量组CD4~+、CD8~+、CD4~+/CD8~+与给药前后HBV DNA载量减少呈显著正相关。 5结论 1、疏肝健脾补肾方是较好的免疫调节剂,能明显地增强Th1类细胞因子的分泌,使低下的免疫功能得到改善。 2、疏肝健脾补肾方通过对机体免疫功能的调节,进而抑制HBV复制,这符合中医的“扶正”以“祛邪”理论。 3、ADV具有较好的减少体内血清HBV DNA载量的作用,而疏肝健脾补肾方调节机体免疫功能强于ADV。中西医结合用药能明显改善CHB患者临床症状,具有抗病毒、免疫调节等整体功能。
【学位授予单位】:广州中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R259

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10 刘光泽;复制型HBV转基因小鼠的建立、生物学特性、应用及无免疫耐受研究[D];第一军医大学;2007年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 陆通;补气解毒法对降低慢性乙型肝炎患者HBV-DNA临床观察及对转基因小鼠的HBV-DNA的影响[D];广州中医药大学;2011年
2 潘菁;中国西南地区人群中IL-10-592和IFNAR1-17470多态性与慢性乙型肝炎易感性的相关性分析[D];重庆医科大学;2011年
3 崔明芳;Tim-3基因多态性与HBV感染转归的相关性研究[D];安徽医科大学;2011年
4 夏淑林;CD24基因多态性与慢性HBV感染的遗传易感性研究[D];安徽医科大学;2011年
5 辛晓丽;慢性乙型肝炎肝组织学变化及其与血清生化和纤维化等指标的关系[D];大连医科大学;2010年
6 李薇;乙肝净方治疗应用核苷(酸)类药物停药复发的慢性乙型肝炎临床观察[D];湖北中医药大学;2010年
7 李文聪;慢性乙型肝炎优化治疗方案的临床研究[D];河北医科大学;2011年
8 刘琦;HBV基因型及前C区变异与慢性乙型肝炎病情关系研究[D];重庆医科大学;2011年
9 厉晶萍;慢性乙型肝炎肝肾阴虚型的理法方药研究[D];湖北中医学院;2004年
10 姚红梅;PI3K/PKB信号通路在慢性乙型肝炎患者外周血单个核细胞凋亡中的作用[D];河北医科大学;2011年
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