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《广州中医药大学》 2008年
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健脾益肾方治疗慢性肾功能衰竭肾纤维化实验和临床研究

傅博  
【摘要】: 目的: 1、了解中医药治疗慢性肾功能衰竭(CRF)的研究进展; 2、探讨健脾益肾方治疗CRF及其抗肾纤维化的作用机制,为临床应用提供实验依据; 3、观察健脾益肾方治疗CRF患者临床疗效的同时,重点观察其抗肾纤维化的疗效。 方法: 1、文献研究:通过查阅大量古代和现代文献,总结CRF的中医病因病机、辨证论治的研究现状。 2、实验研究:将wistar雄性大鼠随机分为正常对照组(N组)、模型组(M组)、低剂量治疗组(L组)、高剂量治疗组(H组),除N组外均行5/6肾切除手术制作CRF动物模型。于造模后一周开始干预,N组、M组每天生理盐水lml灌胃;L组每天健脾益肾方浓缩液lml灌胃;H组每天健脾益肾方浓缩液4ml灌胃。干预8周后取24h尿液、血清及肾组织标本,全自动生化分析仪检测血清尿素氮(BUN)、肌酐(Scr);RT-PCR法检测肾组织血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1(Lox-1)mRNA、转化生长因子-β_1(TGF-β_1)mRNA的表达;免疫组织化学方法检测肾组织TGF-β_1、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、纤维连接蛋白(FN)的表达;ELISA法检测尿TGF-β_1。 3、临床研究:选取CRF代偿及失代偿期病人80例,随机分为治疗组42例、对照组38例。两组均给予抗感染,纠正水、电解质、酸碱失调,控制血压,严格控制饮食,优质低蛋白、低磷饮食,蛋白质摄入控制在0.6g/(kg·d),保证能量的供给等。治疗组用中药健脾益肾方每日一剂,分两次口服;对照组仅口服贝那普利10mg/次,1次/天。8周后观察患者主要症状积分、肾功能及尿TGF-β_1变化情况。 结果: 1、文献研究: CRF的病因复杂,多属本虚标实,正虚包括气、血、阴、阳、脏腑之虚损,其中以脾肾虚衰为主,邪实包括湿浊、瘀血和水毒,早期多表现为脾肾阳虚,以正虚为主。后期虚实错杂,肾阳虚衰、浊邪壅盛,以邪实较为突出。正虚为本,邪实为标,虚实寒热之间呈动态变化,病位以脾肾两脏为主。 2、实验研究: (1)肾功能检测: 干预8周后M组、L组、H组大鼠血BUN、Scr均明显升高,较N组显著增高(P<0.01);M组BUN、Scr升高较L组、H组明显,相比差异有显著性(BUN:M组-L组、M组-H组P<0.01;Scr:M组-L组P<0.05,M组-H组P<0.01);L组与H组之间BUN、Scr变化差异无显著性(P>0.05)。 (2)RT-PCR检测: 各组大鼠肾脏均有Lox-1 mRNA表达,N组有较弱表达,M组、L组及H组大鼠肾组织表达较N组均明显增加(M组及L组-N组:P<0.01,H组-N组:P<0.05):L组及H组表达较M组明显减少(P<0.01);H组表达较L组均明显减少(P<0.05)。 各组大鼠肾脏均有TGF-β_1 mRNA表达,N组有较弱表达,M组、L组大鼠肾组织表达较N组明显增加(P<0.01),H组表达较N组增加差异无显著性(P>0.05);L组及H组表达较M组明显减少(P<0.01);H组表达较L组均明显减少(P<0.01)。 (3)免疫组织化学检测: ①TGF—β_1表达:N组肾小球内皮细胞、毛细血管内皮细胞及肾小管上皮细胞均有微弱表达;M组上述部位高表达,与N组相比差异有显著性(P<0.01);L组及H组上述部位中等强度表达,表达增多与N组相比有统计学意义(P<0.01),与M组相比表达有显著降低(P<0.01);H组表达较L组显著降低(P<0.05)。 ②α—SMA表达:N组肾间质、肾小管周围、肾小管、肾小球无表达,肾间质血管、入球小动脉血管壁阳性;M组肾间质及肾小管上皮细胞强阳性表达,肾小球内亦有表达,与N组相比表达显著增强(P<0.01);L组及H组肾间质及肾小管上皮细胞中等强度表达,表达增多与N组相比差异有显著性(P<0.01),与M组相比表达显著降低(P<0.01);H组与L组相比表达显著降低(P<0.05)。 ③FN表达:N组肾小管间质区、上皮细胞基底膜、血管平滑肌区轻微表达;M组肾小管间质及小管均有强表达,小球系膜区有表达,与N组相比差异有显著性(P<0.01):L组及H组肾小管间质及小管中等强度表达,与N组相比表达显著增多(P<0.01),与M组相比表达显著降低(P<0.01);H组与L组相比表达减少(P<0.05)。 (4)尿TGF—β_1 ELISA检测: M组、L组、H组较N组尿TGF—β_1浓度明显升高,差异有显著性(P<0.01);L组、H组尿TGF-β_1浓度低于M组,组间相比差异有显著性(P<0.01);H组尿TGF-β_1浓度较L组稍低,但差异无统计学意义。 3、临床研究: 治疗前两组症状积分无明显差异(P>0.05);治疗后治疗组症状明显减轻,与治疗前相比差异有显著性(P<0.01);治疗后对照组症状减轻,与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05);治疗后两组相比,治疗组症状较对照组明显减轻,差异有显著性(P<0.01)。 治疗前两组血清BUN、Scr水平均无差异;治疗后,治疗组患者血清BUN、Scr水平明显下降,其差异有显著性意义(P<0.01);对照组患者血清BUN、Scr明显下降,其差异有显著性意义(P<0.05)。 治疗组较对照组尿TGF-β_1浓度明显降低,差异有显著性(P<0.01)。 结论: 1、文献研究表明,中药在治疗CRF中有独特的作用,尤其对早中期肾功能不全患者确有其独特优势;中药是以天然植物为主,对人体毒副作用较小;并且中医治疗之长还在于整体调节,提高生活质量,延缓病情进展,延长者寿命。 2、动物实验研究表明,健脾益肾方可以降低CRF大鼠血清BUN和Cr,抑制肾脏组织Lox-1、TGF-β_1、α-SMA及FN的表达,表明健脾益肾方是治疗CRF的有效方剂,其机理可能与抑制大鼠肾组织内TGF-β_1等细胞因子的表达,减少α-SMA和FN的产生,从而抑制参与肾纤维化的细胞增殖和转分化,延缓肾纤维化的进展,达到治疗和延缓CRF进展的目的。 3、临床研究表明,健脾益肾方治疗CRF能够明显改善患者的临床症状,降低患者血清Cr和BUN水平,使患者肾功能趋于好转;明显降低尿TGF-β_1的排泄,延缓肾纤维化的发展,从而延缓CRF的进展,是一种临床防治CRF有效的中药方,值得进一步的研究开发和临床推广。
【学位授予单位】:广州中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R277.5

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