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《广州中医药大学》 2008年
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连香方自微乳化给药系统的制备与评价

卢文彪  
【摘要】: 1、研究目的 微乳给药系统(microemulsion durg delivery systems,MEDDS)具有药物分散性好、界面张力低,可提高难溶性药物的溶解度,促进药物的透膜吸收,增加药物的稳定性,增强药物的靶向性等特点。自微乳化给药系统(self-microemulsifying durgdelivery systems,SMEDDS)除了具有微乳的优点外,其主要特点是在生理条件下能自发形成微乳。 中药微乳制剂的研究报道较少,且主要是应用中药提取的单体有效成分制备微乳;也有研究两种挥发油的混合物制备微乳。包含两种或两种以上不同极性部位的中药复方的微乳化研究尚未见报道。目前,可以大量获得单一有效成分的中药不多,中药有效部位或组分的制剂占有相当比例。因此,以有效部位或组分作为中药微乳制剂研究中的切入点更具有现实意义。 连香方由黄连总生物碱与丁香挥发油组成,具有清热消炎、理气止痛作用,用于治慢性胃炎、肠炎、胃十二指肠溃疡及腹痛,收效明显,获国家发明专利。连香方处方精小,配伍组分明确,选作研究对象便于实验结果的解析及后续研究的开展;方中黄连总生物碱或盐酸小檗碱在水中及许多油中的溶解度都不大,口服给药吸收差,具有一定的代表性。 本文以连香方为模型方药,研究中药复方自微乳给药系统在制备、评价等方面存在的问题及对策,探索解决复方中油水难溶性物质的溶解度、载药量及体内吸收较差等问题的有效途径;通过对连香方自微乳化给药系统的研究,探索进一步提高连香方制剂稳定性和生物利用度的途径;为中药复方配伍及作用规律的研究奠定基础。 2、方法与结果 2.1制剂原料的质量控制研究 2.1.1方法: 黄连总生物碱按连香方原制备方法由购置的黄连药材制备。采用HPLC法测定黄连总生物碱中盐酸小檗碱含量。色谱条件:色谱柱:Kromasil C18(250mm×4.6mm,5μm);UVD170U检测器;流动相∶乙腈∶0.1mol/L磷酸二氢钠∶0.025mol/L十二烷基硫酸钠(56∶22∶22);检测波长∶265nm。 丁香油购置成品。采用GC法测定丁香油中丁香酚含量。色谱条件:色谱柱∶SE-54石英毛细管色谱柱(15m×0.25mm×0.33μm);检测器:氢火焰离子化检测器(FID);柱温:110℃;气化室温度:250℃;检测器温度:180℃;载气:氮气;流速∶10ml/min。内标法定量。 2.1.2结果: 盐酸小檗碱在0.026μg—0.416μg范围内呈线性关系,相关系数r=0.9996;平均加样回收率为98.2%,RSD=2.04%(n=6)。三批黄连总生物碱样品测定结果分别为:75.7%,RSD=1.30%(n=5);76.9%,RSD 0.97%(n=3);74.1%,RSD 1.55%。 丁香酚在0.578mg/ml~4.624mg/ml范围内呈线性关系,相关系数r=0.9996;平均加样回收率为98.0%,RSD=2.66%(n=6)。三批丁香油样品测定结果:78.7%,RSD=1.54%(n=5);75.6%,RSD=1.17%(n=3);79.3%,RSD 1.48%。 2.2丁香油组分自微乳处方的筛选 2.2.1方法: 测定黄连总生物碱在丁香油和各辅料中溶解度以及进行乳化试验,对油相、表面活性剂等初步筛选;通过三元相图研究,根据自微乳化区域的大小,筛选一定油相时的表面活性剂及助表面活性剂。 2.2.2结果: 黄连总生物碱在丁香油中的溶解度远大于其它油,故选择丁香油单独作油相;吐温80和Cremophor RH60两者能用较少的表面活性剂形成较高含油量的微乳,故选择这两者进行后续筛选;黄连总生物碱在无水乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇、PEG400中的溶解度差别不大,故均列入助表面活性剂的后续筛选;丁香油-吐温80-乙醇体系、丁香油-Cremophor RH60-乙醇体系和丁香油-Cremophor RH60-1,2-丙二醇体系三者具有较大的自微乳区域,故选作进一步考察。 2.3连香方自微乳处方的考察与优选 2.3.1方法: 加黄连总生物碱于备选丁香油微乳体系中,考察其对自微乳化区域的影响;用pH6.8磷酸盐缓冲液或0.1mol/L的HCl作稀释介质,考察介质pH对自微乳化区域的影响;将37℃乳化实验后、处于微乳区边界点附近、未形成微乳的样品,置25℃水浴中,以考察温度对自微乳化区域的影响。 选择具有较大自微乳化区域的体系,在保持连香方药物配伍比例条件下,以丁香油的比例尽量大、表面活性剂的比例尽量小,且避开自微乳化区域边界点为依据优选处方;以相图优选处方为基础,以粒径和多分散指数为评价指标,考察表面活性剂及助表面活性剂的种类及含量对微乳的影响,进一步优选自微乳处方。 2.3.2结果: 加黄连总生物碱使三种备选体系的自微乳化区域都有一定程度增大;用pH6.8磷酸盐缓冲液或0.1mol/L HCl作稀释介质时,三种备选体系的自微乳化区域没有明显差别;37℃时未形成微乳的边界点附近的样品,在25℃时样品变澄明,表明自微乳化区域增大。 相图优选结果:黄连总生物碱∶丁香油∶Cremophor RH60∶乙醇=40∶20∶60∶20(w/w);黄连总生物碱∶丁香油∶Cremophor RH60∶1,2-丙二醇=40∶20∶60∶20(w/w);黄连总生物碱∶丁香油∶吐温80∶乙醇=40∶20∶60∶20(w/w)。由粒径和多分散指数进一步优选结果:黄连总生物碱∶丁香油∶Cremophor RH60∶1,2-丙二醇=40∶20∶60∶20(w/w)。该处方形成的微乳具有较小的粒径和多分散指数(17.4d.nm,0.176)。 表面活性剂的处方量增加时,微乳粒径均减小;用乙醇作助表面活性剂,Cremophor RH60作表面活性剂时的粒径小于吐温80时的粒径;用Cremophor RH60作表面活性剂,乙醇作助表面活性剂的粒径和多分散指数均大于1,2-丙二醇;黄连总生物碱的加入使微乳粒径减小。 2.4连香方自微乳化制剂的制备 将处方量的1,2-丙二醇、Cremophor RH60和丁香油混合,搅拌均匀,再加入处方量的黄连总生物碱,搅拌混合均匀,密封或填入胶囊。 2.5制剂含量测定方法 2.5.1方法: 采用HPLC法测定制剂中盐酸小檗碱含量;GC法测定制剂中丁香酚含量。色谱条件与制剂原料的质量控制项下相同。 2.5.2结果: 盐酸小檗碱在0.026μg—0.416μg范围内呈线性关系,相关系数r=0.9996;平均加样回收率为97.7%,RSD=1.91%(n=6)。三批制剂样品中盐酸小檗碱含量测定结果:21.4%,RSD=1.82%(n=3);21.2%,RSD 2.25%;22.6%,RSD 2.33%。 丁香酚在0.578mg/ml~4.624mg/ml范围内呈线性关系,相关系数r=0.9996;平均加样回收率为98.6%,RSD=2.77%(n=6)。三批制剂样品中丁香酚含量测定结果:10.2%,RSD=2.15%(n=3);10.6%,RSD 2.43%;10.9%,RSD 2.37%。 2.6制剂及其微乳液的稳定性考察 2.6.1方法: 取自微乳化制剂于加盖容器中,置于4℃冰箱冷藏柜放置。观察外观变化,并测定盐酸小檗碱和丁香酚含量。 取自微乳化制剂于加盖容器中,于避光处室温放置,定时取样检测。 取自微乳化制剂分别加入37℃的水、0.1mol/L的HCl溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液、0.9%NaCl溶液中,搅拌,定时取样,于425nm处测定吸光度值。 2.6.2结果: 制剂低温放置7天,无药物析出;盐酸小檗碱和丁香酚含量无明显变化。 制剂常温放置6个月,无药物析出;盐酸小檗碱和丁香酚含量无明显变化。 制剂在水、0.1mol/L的HCl溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液、0.9%NaCl溶液中的吸光度值6小时内均无明显变化,表明微乳液在各考察条件下稳定。 2.7自微乳化速率的测定 2.7.1方法: 取自微乳化制剂适量,加入37℃稀释介质(蒸馏水、0.1mol/LHCl或pH6.8磷酸盐缓冲液)中,搅拌,定时取样,测定盐酸小檗碱浓度。 2.7.2结果: 制剂的自微乳化速率在水、0.1mol/LHCl或pH6.8磷酸盐缓冲液中没有明显差别,均能于10min内完全自微乳化。 2.8自微乳化程度与稀释介质体积关系的考察 2.8.1方法: 取制剂适量,加入37℃的蒸馏水中,搅拌,静置,精密吸取上清液,测定盐酸小檗碱浓度。再依次加入一定量的蒸馏水,依法取样、测定。 2.8.2结果: 37℃时在水与制剂比例等于或大于40∶1时制剂能完全微乳化;37℃时盐酸小檗碱在连香微乳中的饱和含量为:水与制剂20∶1时,6.21 mg/ml;30∶1时,5.84 mg/ml;40∶1时,5.38mg/ml。 2.9制剂在小鼠体内药动学研究 2.9.1方法: KM小鼠,随机分为连香方自微乳化制剂组与连香方乳状液对照组。自微乳制剂与乳状液制剂的小鼠单次灌胃给药剂量分别为400 mg/kg、280 mg/kg(盐酸小檗碱给药剂量相同),给药后定时摘眼球取血,分离血浆,置冰箱保存备用。 加甲醇和乙腈的混合液于定量血浆样品中,漩涡混和,离心,上清液于水浴上挥干,定量加入甲醇,漩涡溶解残渣,离心,吸取上清液,进样测定。 采用HPLC法,以盐酸小檗碱为指标,测定自微乳制剂及乳状液制剂单次灌胃给药后小鼠体内的血药浓度随时间的变化。色谱条件∶色谱柱∶Kromasil C18(250mm×4.6mm,5μm);流动相∶乙腈∶0.1mol/L磷酸二氢钠∶0.025mol/L十二烷基硫酸钠(54∶23∶23);检测波长∶265nm。 用梯形法计算AUC_(0→t);C_(max)、t_(max)采用实测值;用logC-t曲线末端直线部分的斜率求消除速度常数(k)及消除半衰期(t_(1/2));按F=(AUC_(0→24h))_(自微乳)/(AUC_(0→24h))_(乳状液)×100%计算自微乳制剂对乳状液制剂的相对生物利用度F。 2.9.2结果: 盐酸小檗碱在10.4μg/L—156μg/L范围内呈线性关系,相关系数r=0.9991;低、中、高3种不同浓度样品的精密度(以RSD表示,n=5)分别为:12.9%;7.0%;9.6%。隔日测定的精密度分别为:10.4%;8.3%;10.2%;低、中、高3种浓度样品的平均回收率((%,(?)±s,n=5)分别为:89.6±12.0、94.7±6.6、91.8±8.9。 连香方自微乳制剂及乳状液制剂的AUC_(0→24h)分别为688.3±123.7(μg·h·L~(-1))和3 71.4±6.8.4(μg·h·L~(-1))(t检验,P=0.0001);峰浓度分别为107.1±24.8(μg·L~(-1))和70.6±23.0(μg·L~(-1))(t检验,P=0.0122);达峰时间分别为1h和3h(秩和检验,P=0.0022);消除半衰期分别为13.5h和7.22h;自微乳制剂对乳状液制剂的相对生物利用度F((AUC_(0→24h))_(自微乳)/(AUC_(0→24h))_(乳状液)×100%)为193.1±63.2。 3、结论 3.1、以HPLC法测定盐酸小檗碱含量和GC法测定丁香酚含量,可作为原料药物(黄连总生物碱及丁香油)和制剂样品的主要质量控制方法。 3.2、连香方自微乳化优选处方(黄连总生物碱∶丁香油∶Cremophor RH60∶1,2—丙二醇)形成的微乳具有较小的粒径和多分散指数,其自微乳化区域对介质pH变化不敏感,但受温度影响较大;表面活性剂和助表面活性剂的种类、用量及配比对微乳的粒径和多分散指数影响大;黄连总生物碱的加入使丁香油微乳区域增大、粒径减小,有利于微乳形成,呈现乳滴因载药而变小的现象。推断盐酸小檗碱在该体系中表现出一定程度的双亲性质或表面活性,部分起到表面活性剂的作用,主要分布在微乳体系的油水界面上。 3.3、连香方自微乳的制备条件温和、工艺简单,易于实现工业化制备。 3.4、丁香挥发油和盐酸小檗碱在自微乳制剂中稳定性好;制剂微乳液的稳定性受介质pH及离子强度的影响小。 3.5、本文建立的自微乳化程度与稀释介质体积关系的考察方法可作为该制剂的一种质量评价方法。各种稀释比时盐酸小檗碱在连香方微乳中的饱和溶解度都明显大于水中;制剂中各配伍组分在胃肠道条件下易于同时微乳化。 3.6、连香方自微乳制剂较其乳状液制剂的吸收速度和程度均有明显增加,即乳滴粒径变小,制剂的吸收速度和程度均增加;自微乳制剂比乳状液制剂的消除半衰期较长,可延长药物在体内的循环时间。 综上所述,黄连总生物碱或盐酸小檗碱在水中及许多油中的溶解度都较小,口服给药吸收差,但其在丁香油+Cremophor RH60+1,2-丙二醇微乳体系中具有较大的增溶量;丁香挥发油在自微乳制剂中稳定性好;连香方自微乳制剂较其乳状液制剂在小鼠体内的吸收速度和程度均有较大提高。表明微乳化是提高复方中油水难溶性药物的溶解度及生物利用度的有效途径。
【学位授予单位】:广州中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R283

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中国期刊全文数据库 前10条
1 于夏;唐滋贵;;槲皮素的研究进展[J];河南职工医学院学报;2011年03期
2 韩静;王振龙;王晓琳;王国才;刘会臣;;布洛芬精氨酸盐注射液的制备及稳定性考察[J];中国新药杂志;2011年13期
3 魏丽红;张永军;陈卫军;张丽娜;朱雅婷;李雪芹;;阿苯达唑自微乳化释药系统大鼠体内药代动力学的研究[J];农垦医学;2011年02期
4 胡雪来;刘水平;;补肾温肺合剂中淫羊藿苷的稳定性考察[J];中国药师;2011年04期
5 叶子彬;;喜炎平注射液与5种头孢菌素类药物配伍的稳定性考察[J];中外医学研究;2011年22期
6 张立国;王飞霞;张超;杨宇杰;王春民;倪力军;;川芎挥发油的β-环糊精包合及其包合物的评价[J];中成药;2011年08期
7 王光明;潘艳;孔秋玲;田军;;羟丙基-β-环糊精包合对细辛脑脑靶向生物利用度的影响[J];中国实验方剂学杂志;2011年15期
8 李丽华;焦亿;焦映棋;;艾连挥发油β-环糊精包合物稳定性考察[J];中医药学报;2011年04期
9 唐玲;;留样法考察桔梅咽炎袋泡茶的稳定性[J];中国中医药现代远程教育;2011年12期
10 刘美辉;濮存海;;灯盏花素-β-环糊精包合物片剂的制备工艺研究[J];中国药业;2011年17期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 王柄璋;孙雨;汤仁想;桂淦;沈巍;苏帅;蒋志伟;卜仕金;;乳酸恩诺沙星可溶性粉在鸡体内的药动学研究[A];中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十次研讨会论文摘要集[C];2009年
2 马玉芳;刘洪娜;俞道进;李健;黄一帆;;穿心莲超微粉有效成分在家兔体内的药动学研究[A];纪念《元亨疗马集》付梓400周年中国畜牧兽医学会中兽医学分会2008年学术年会华东区第十八次中兽医科研协作与学术研讨会暨兽药发展论坛论文集[C];2008年
3 余祖功;刘利锋;;头孢噻呋钠在鸭体内的药动学及生物利用度研究[A];中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十次研讨会论文摘要集[C];2009年
4 陆纪宏;李翌;李旭东;;布洛芬微囊制备及体外释放度测定[A];第二届浙江中西部科技论坛论文集第七卷(药学分卷Ⅱ)[C];2005年
5 聂淑芳;李伟;潘卫三;;长春西汀包合物的制备及其家兔体内药动学研究[A];“以岭医药杯”第八届全国青年药学工作者最新科研成果交流会论文集[C];2006年
6 潘坚扬;赵筱萍;邵青;;丹参素在大鼠体内的药动学及生物利用度研究[A];中医药生物化学与分子生物学通讯[C];2008年
7 李娴;王本杰;郭瑞臣;;盐酸左氧氟沙星片健康人体生物等效性研究[A];2008年山东省医院药学学术研讨会论文汇编[C];2008年
8 陈昭丽;刘智;程泽能;;氟非尼酮在比格犬体内生物利用度研究[A];第九届全国药物和化学异物代谢学术会议论文集[C];2009年
9 原梅;阮金秀;张振清;;化合物及制剂的药代动力学体内快速评价[A];第九届全国药物和化学异物代谢学术会议论文集[C];2009年
10 张晓燕;刘霏;刘玲;孙建绪;高永良;;LC-MS/MS法测定盐酸噻吩诺啡鼻腔喷雾剂的生物利用度[A];2009年中国药学大会暨第九届中国药师周论文集[C];2009年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 国家食品药品监管局药品审评中心 王凌 张玉琥;重视食物对制剂生物利用度的影响[N];中国医药报;2011年
2 袁弘;改进型SLN提高药物生物利用度[N];中国医药报;2005年
3 许关煜 李敏华;筛选药物应注重生物利用度[N];中国医药报;2003年
4 鲁松文;山东诚创——开发高生物利用度阿奇霉素[N];中国医药报;2006年
5 药审中心“变更和补充申请”研讨班工作组;注重细节 科学论证[N];中国医药报;2009年
6 王孝华;服西药也得讲“餐前桌后”[N];医药导报;2006年
7 祝建材;口服药要因时制宜[N];中国中医药报;2006年
8 中南大学湘雅二医院 李焕德;食物影响药效[N];健康报;2007年
9 丁萍;学会放弃[N];医药经济报;2007年
10 陈颖;两类辅料使鼻腔给药制剂“表现”更佳[N];中国医药报;2005年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 卢文彪;连香方自微乳化给药系统的制备与评价[D];广州中医药大学;2008年
2 王中彦;TPGS在辛伐他汀微乳及自微乳化给药系统中的作用及评价[D];沈阳药科大学;2006年
3 沙先谊;9-硝基喜树碱小肠吸收机理及其自微乳化给药系统的研究[D];复旦大学;2005年
4 崔升淼;葛根素体内药动学及葛根黄酮自微乳化软胶囊的研究[D];沈阳药科大学;2004年
5 许小红;盐酸伐昔洛韦缓释片的研制[D];四川大学;2005年
6 王梅;口服天然黄体酮给药系统的设计[D];新疆医科大学;2008年
7 刘蓉;胰岛素油溶液的制备及性质研究[D];中南大学;2008年
8 鄢琳;LDP缓释片的研制及生物等效性评价[D];四川大学;2004年
9 王文刚;非洛地平—美托洛尔复方经皮给药系统的研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2006年
10 从文娟;吡柔比星脂质冻干粉的制备及作用机制研究[D];华东理工大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 陈祝康;辛伐他汀自微乳化释药系统的研究[D];复旦大学;2008年
2 钦富华;自微乳化给药系统的研究[D];浙江大学;2006年
3 扶新芝;重组人生长激素直肠栓剂的制备及其稳定性的研究[D];吉林大学;2007年
4 张萌;扎莱普隆分散片和口腔速溶片的研制及体内药动学研究[D];沈阳药科大学;2006年
5 张桂侠;依托泊苷微乳及自微乳的研制[D];河北医科大学;2007年
6 唐波;温里药H对SGT的增效研究[D];成都中医药大学;2007年
7 田春玲;复方厄贝沙坦分散片生物等效性与蛋白结合率研究[D];沈阳药科大学;2008年
8 谢英花;己酮可可碱渗透泵控释片的研制[D];河北医科大学;2003年
9 赵晓群;半固体骨架型格列吡嗪缓释胶囊的研制[D];上海医药工业研究院;2005年
10 余佳芮;茴三硫制剂生物等效性评价方法研究[D];四川大学;2005年
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