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《广州中医药大学》 2008年
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异长春花碱静脉注射乳剂的研究

李学涛  
【摘要】: 异长春花碱可以通过作用于肿瘤细胞微管蛋白而干扰肿瘤细胞代谢,临床主要用于治疗非小细胞肺癌、急性淋巴细胞白血病、转移性乳腺癌,也用于何杰会及非何杰金淋巴瘤,软组织肉瘤及神经母细胞瘤等。静脉注射乳剂作为靶向制剂的一种载体对药物具有缓释、控释、靶向定位的作用,同时还有降低药物毒副作用的优点。目前在抗肿瘤、抗微生物、抗心脑血管疾病等领域中,静脉注射乳剂都发挥了独特的疗效。本研究将水溶性差、刺激性大的异长春花碱制备成静脉注射乳剂可以提高异长春花碱的组织选择性,将药物浓集于肺脏、淋巴等组织,达到将药物特异性结合定位的研究目标,从而为异长春花碱的临床应用提供新的途径,同时也为靶向给药系统的研究开发提供借鉴,促进中药新型给药系统的发展。 全文分以下四个部分阐述: 1异长春花碱静脉注射乳剂工艺学研究 1.1异长春花碱处方前研究 1.1.1异长春花碱油水分配系数的测定 首先在参考有关文献的基础上确定了异长春花碱的HPLC色谱条件:色谱柱为Gemini C_(18)色谱柱(250mm×4.6mm,5μm,Phenomenex),流动相为乙腈—0.06mol/L磷酸二氢钾(用盐酸调pH值为3.0)(35:65),流速为0.8ml/min,柱温为30℃,进样量为5μl,检测波长为215nm,理论塔板数以异长春花碱峰计不低于3000。油水分配系数测定结果表明:不同pH条件下异长春花碱的表观油水分配系数是不同的,随着pH值的增大,异长春花碱的表观油水分配系数逐渐增大。在pH>7.0时,异长春花碱的表观油水分配系数较高。说明异长春花碱在碱性溶液中以分子状态存在。提示:在制备异长春花碱脂质体或者静脉注射乳剂时,为了获得较高的包封率,要保证制剂体系的pH>7.0。 1.1.2异长春花碱溶解度的测定 按照《中国药典》2005版二部溶解性测定法测定异长春花碱在不同溶剂中的溶解度,结果异长春花碱在乙醚和氯仿中溶解度较大,表明异长春花碱属于脂溶性药物,该实验结果可以为异长春花碱制剂的药物含量测定方法中的异长春花碱的提取方法的选择提供理论依据。异长春花碱在注射用大豆油中的溶解度为60.07mg/ml,该结果保证了药物在注射用大豆油中的溶解,有利于静脉注射乳剂的制备。 1.2异长春花碱静脉注射乳剂的处方优选 在单因素考察的基础上,以乳剂的稳定性参数K_E和平均粒径为指标,应用星点设计—效应面法对异长春花碱静脉注射乳剂的稳定性影响较为显著的因素(注射用油的用量、蛋黄卵磷脂的用量和泊洛沙姆的用量)进行优化。分别对乳剂的稳定性参数K_E和平均粒径的实验结果与各个因素之间建立二次多项式回归方程,实验拟制备粒径在100-200nm的乳剂,应用效应面图和等高线图确定蛋黄卵磷脂的用量为中心点值2.25%,注射用大豆油的用量范围为5-15%,泊洛沙姆的用量的范围为1.2-2.5%,寻求此取值范围内稳定性参数K_E的最小值。最终确定的优化处方为:注射用大豆油用量为9.0%,蛋黄卵磷脂的用量为2.25%,泊洛沙姆的用量为1.51%,优化后处方的稳定性参数K_E和平均粒径的理论值分别为19.92%和126.48nm。验证性实验所测得乳剂的稳定性常数K_E为18.80%,平均粒径为141.3nm,与理论预测值接近,表明建立的回归方程预测性良好。 1.3异长春花碱静脉注射乳剂制备工艺的优化 以1-K_E为指标,以L_9(3~4)正交设计进行试验,分别考察超声次数、超声强度、超声时间和油相与水相混合时的温度四个因素对初乳稳定性的影响。结果确定了初乳的最佳制备工艺:取一定量的异长春花碱溶解在注射用大豆油中,超声使其溶解完全,水浴加热至60℃作为油相;取蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、甘油分散在注射用水中,超声使其分散均匀,水浴加热至相同的温度作为水相。将油相缓慢加入水相中,经过超声波细胞捣碎机,在400kHz强度下超声30分钟,即得。初乳转入高压乳匀机中循环通过三次,设定初乳第一次通过高压射流乳匀机时的压力为20MPa,以后两次均为40MPa,初乳通过三次高压乳化后得到成品乳剂。 2异长春花碱静脉注射乳剂质量考察研究 2.1异长春花碱静脉注射乳剂中药物的含量测定 建立异长春花碱静脉注射乳剂中异长春花碱含量的HPLC测定法,为异长春花碱静脉注射乳剂的质量控制提供依据。异长春花碱的HPLC色谱条件同1.1.1异长春花碱油水分配系数的测定项下的内容。通过实验确定异长春花碱静脉注射乳剂中药物的提取方法为:取乳剂2g,精密称定,加0.1mol/L的氢氧化钠2.0ml,精密加乙醚30ml,超声处理20分钟,置离心机中,在3000r/min条件下离心10分钟,乙醚液另器储存备用,残渣加0.1mol/L的氢氧化钠2.0ml,精密加乙醚30ml,超声处理20分钟,置离心机中,在3000r/min条件下离心10分钟,合并乙醚液,乙醚液置水浴上蒸干,用流动相定容至2ml,0.22μm微孔滤膜过滤,取过滤液,即得。 2.2异长春花碱静脉注射乳剂理化性质研究 异长春花碱制备成静脉注射乳剂后,可以改变药物在体内的组织分布和药物动力学过程,制剂的上述特点除与乳剂的膜组成有关外,还与乳剂的粒子大小、粒径分布、膜表面的荷电性质、制剂的粘度等理化性质有关。通过实验测得乳剂的平均粒径为121.9nm,Zeta电位的大小为35.58mv,平均粘度为1.83mPa·s。 2.3异长春花碱静脉注射乳剂稳定性研究 按照优化后的处方所制备的异长春花碱静脉注射乳剂经过振摇实验、离心加速实验、冷冻——加热循环实验、加速实验和热压灭菌实验后乳剂的稳定性参数K_E和平均粒径基本没有变化,乳剂在各种稳定性实验中均未出现分层现象,表明乳剂的稳定性良好。 3异长春花碱静脉注射乳剂的安全性研究 本文对异长春花碱制备成静脉注射乳剂后的急性毒性、溶血性等安全因素进行了考察,测定了异长春花碱静脉注射乳剂的LD_(50),并和异长春花碱酒石酸盐注射液进行了比较。结果采用改进寇氏法计算出异长春花碱静脉注射乳剂的半数致死量为4.19mg/kg,异长春花碱酒石酸盐注射液的半数致死量为1.53mg/kg,半数致死量的95%的可信区间分别为3.80~4.59 mg/kg和1.40~1.66 mg/kg。异长春花碱静脉注射乳剂的LD_(50)相当于临床成人用量的8倍。从药物的LD_(50)可以看出:静脉注射乳剂组的LD_(50)为普通注射剂组的2.74倍,表明将异长春花碱制备成静脉注射乳剂后可以降低药物的毒性。溶血实验表明:异长春花碱静脉注射乳剂无溶血作用,而异长春花碱酒石酸盐注射液则有轻微的溶血作用。 4异长春花碱静脉注射乳剂药物动力学及组织分布学的研究 4.1异长春花碱静脉注射乳剂药物动力学的研究 本文对异长春花碱静脉注射乳剂在家兔体内的药动学进行了系统的研究。以青藤碱为内标,用HPLC法测定异长春花碱在家兔中的血药浓度,采用中国药理学会推荐的药动学计算程序3P87软件拟合药动学参数,结果表明:异长春花碱静脉注射乳剂和异长春花碱酒石酸盐注射液在家兔体内的血药浓度—时间曲线大体相似,随着时间的变化血药浓度逐渐下降,均呈二室分布模型。将异长春花碱制备成静脉注射乳剂后生物半衰期明显延长。 4.2异长春花碱静脉注射乳剂组织分布的研究 小鼠组织分布实验表明:静脉注射乳剂和普通注射液后,药物在肺组织中的浓度改变明显。异长春花碱静脉注射乳剂对肺脏的平均靶向性评价参数为3.0043,而其它器官的平均靶向性评价参数基本小于1。根据药物的靶向性评价参数定义可知当组织的靶向性参数(C_E)大于1时,说明药物对该组织具有靶向性,并且靶向性参数越大,药物的靶向性就越强。所以异长春花碱静脉注射乳剂具有明显的肺组织靶向性,可以降低药物在其它组织器官中的药物浓度,从而降低药物对非靶向组织的副作用;异长春花碱静脉注射乳剂对小鼠肝脏和肾脏的靶向性评价参数为0.4106和0.2933,可能因为异长春花碱主要由机体的肝脏和肾脏所代谢,所以普通制剂中药物主要分布在机体的肝脏和肾脏,将药物制备成静脉注射乳剂后改变了药物的分布情况,降低了药物在两个脏器中的浓度。
【学位授予单位】:广州中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R283

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4 ;新抗病毒抗生素17997在大鼠体内药代动力学和组织分布研究[N];中国医药报;2003年
5 复旦大学医学院华山医院抗生素研究所 郁继诚 张菁;国产罗红霉素胶囊剂的药代动力学及相对生物利用度测定[N];医药经济报;2001年
6 王竹生;从药代动力学的结果探讨左旋咪唑搽剂最佳给药方案[N];健康报;2002年
7 柯晨;集学科和人才优势加强药代与药效研究[N];科技日报;2003年
8 ;环孢素A药代动力学的个体差异对术后早期移植肾功能的影响[N];中国医药报;2003年
9 ;缓控释制剂药代动力学研究[N];中国医药报;2003年
10 康震;用临床药理学知识支持销售[N];中国医药报;2010年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 李学涛;异长春花碱静脉注射乳剂的研究[D];广州中医药大学;2008年
2 易杰;靶控输注异丙酚在脑脊液中药代动力学的实验研究[D];中国协和医科大学;2001年
3 詹秀琴;超细微雄黄颗粒的制备及其对肿瘤细胞作用的比较研究[D];南京中医药大学;2004年
4 袁守军;姜黄素衍生物91022的癌化学预防作用、作用机理及其药代动力学研究[D];中国协和医科大学;1997年
5 唐云彪;FY-10与左羟丙哌嗪药代动力学研究[D];吉林大学;2007年
6 王江;优克那非临床前药代动力学研究[D];吉林大学;2008年
7 单进军;祖师麻主要活性成分的口服吸收及代谢研究[D];南京中医药大学;2009年
8 郭惠玲;小分子化合物J2缓释剂型药代动力学及药效学的实验研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2010年
9 位华;五酯胶囊的药代动力学及与他克莫司相互作用研究[D];第二军医大学;2010年
10 李迎;基于衍生化与LC-MS~n联用研究生物样品中难测定药物的定量测定及其在药代动力学中的应用[D];中国人民解放军军事医学科学院;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 李学涛;环棱褐孔菌静脉注射乳剂的研究[D];山东中医药大学;2005年
2 江冬英;灯盏花素药代动力学及指纹图谱研究[D];华中科技大学;2004年
3 房志刚;环孢素A-pH敏感性纳米粒的药代动力学研究[D];苏州大学;2010年
4 周崧;静脉注射重组抗HER2人源化单克隆抗体(Trastuzumab)在猕猴体内的药代动力学研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2004年
5 聂媛媛;微透析技术应用于钩藤碱的药代动力学研究[D];长春中医药大学;2010年
6 罗婵;高效液相色谱—荧光检测法研究阿德福韦前药药代动力学及组织分布[D];重庆医科大学;2010年
7 邱胜红;新靶向抗肿瘤候选化合物Z-GP-Dox的早期药代动力学研究[D];暨南大学;2011年
8 岳永波;磺胺间甲氧嘧啶注射液及其在猪体内的药代动力学研究[D];中国农业大学;2005年
9 董靖;硝唑尼特在Beagle犬体内的药代动力学研究[D];吉林大学;2011年
10 李秋莎;茶多酚在大鼠的多组分药代动力学和抗自由基药效动力学及其相关性研究[D];大连医科大学;2010年
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