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益寿丸延衰益智作用的机理研究

吴立蓉  
【摘要】: 背景:随着医学水平和生活水平的提高,社会老龄人口不断增加,延衰益寿已成为现代医学的重要研究课题之一。益寿丸是黄兆胜教授根据《御药院方》所载名方养寿丹化裁而成,由灵芝、当归、何首乌、枸杞子、远志、茯苓、石菖蒲等药组成,是补肾益精,养心健脾,安神益智之品。经过多年的临床应用,证明其确实有明显的延衰益智功效。近年来对衰老和延缓衰老从整体、器官、细胞和分子水平进行了卓有成效的研究,其中最具有代表性的衰老学说有“自由基学说”、“衰老的端粒学说”、“线粒体DNA损伤学说”。 目的:本课题以D-半乳糖致衰老小鼠为模型,根据衰老学说中的自由基学说,线粒体DNA损伤学说及端粒学说,对益寿丸的延衰益智机理进行研究,从分子水平探讨其延衰益智的作用机理,以期对临床应用起指导作用,为进一步开发益寿丸,扩大临床应用提供实验依据。 方法:采用D-半乳糖颈背部皮下注射诱导衰老小鼠模型,应用跳台实验和避暗实验观察益寿丸对衰老模型小鼠学习记忆能力的影响;应用生物化学方法,观察益寿丸对小鼠脑组织内乙酰胆碱酯酶(AchE)活性、一氧化氮(NO)含量和一氧化氮合酶(NOS)活性的影响,确定益寿丸对衰老模型小鼠是否具有改善其学习记忆的作用;应用生物化学方法,借助紫外分光光度仪,观察益寿丸对D-半乳糖致衰老模型小鼠心、肝、脑组织内超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、过氧化氢酶(CAT)活性和脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含量的影响;通过研究小鼠海马线粒体形态的变化,采用PCR法,考察益寿丸对D-半乳糖致衰老模型小鼠脑线粒体DNA缺失突变的影响;采用PCR-ELLSA法和Western blot观察益寿丸对D-半乳糖致衰老小鼠脑组织端粒酶活性和P53蛋白表达的影响,探讨益寿丸延缓衰老的分子机制及调控环节。 结果: 1益寿丸对D-半乳糖致衰老小鼠学习记忆的影响行为学实验结果表明,与正常对照小鼠比较,D-半乳糖衰老模型小鼠自主活动、被动学习记忆能力以及记忆能力有所下降。而经过不同剂量益寿丸干预后的各组,学习和记忆能力均有显著提高,提示益寿丸有提高D-半乳糖致衰老模型小鼠学习和记忆能力的作用。同时,益寿丸可能是通过降低D-半乳糖致衰老小鼠脑组织中AchE的活性,并通过减少NOS的激活,阻止NO过量生成,进一步减轻自由基对神经元的损伤,从而增强D-半乳糖致衰老小鼠学习记忆能力。提示益寿丸能显著改善D-半乳糖致衰老小鼠学习记忆障碍,其作用可能与保护胆碱能神经系统并调节大脑NO/NOS水平有关。 2益寿丸对D-半乳糖致衰老小鼠氧化损伤的保护作用结果表明,D-半乳糖衰老小鼠中存在着严重的抗氧化系统异常,而益寿丸可以显著提高心、肝、脑组织内SOD、GSH-Px、CAT活力,同时降低组织内MDA含量,提示益寿丸能通过提高心、肝、脑组织中内源性的抗氧化体系来提高自身的抗氧化能力,抑制MDA生成,降低脂质过氧化损伤程度,保护心、肝、脑组织,减轻自由基对组织局部的损害,从而发挥延缓衰老和改善增龄性学习记忆障碍的的作用。同时,研究了益寿丸对D-半乳糖致衰老小鼠脾脏、胸腺的影响,结果显示衰老模型小鼠的脾脏、胸腺指数远低于正常对照组小鼠,应用益寿丸后脾脏、胸腺指数明显增高,提示益寿丸可对抗由衰老造成的小鼠脾脏、胸腺指数的降低,可能通过提高免疫力来达到延缓衰老的目的。 3益寿丸对D-半乳糖致衰老小鼠海马线粒体DNA缺失突变的影响结果表明,模型组、益寿丸低剂量组及阳性药组小鼠海马mtDNA中存在着约3.87kb片断缺失。益寿丸高、中剂量组未见缺失片断,提示益寿丸可能有防治D-半乳糖诱致小鼠海马线粒体损伤的作用。提示益寿丸有防御模型小鼠脑mtDNA缺失突变的作用,益寿丸在调节能量代谢方面具有一定改善作用。 4益寿丸对D-半乳糖致衰老模型小鼠脑组织端粒酶活性和P53基因表达的影响结果显示在益寿丸的作用下,一定剂量的益寿丸可以提高D-半乳糖致衰老模型小鼠脑组织端粒酶活性,下调小鼠脑组织P53基因的蛋白表达,从而延缓脑细胞衰老。 结论:益寿丸有提高D-半乳糖致衰老模型小鼠学习和记忆能力的作用。并通过降低D-半乳糖致衰老小鼠脑组织中AchE的活性,减少NOS的激活,阻止NO过量生成,进一步减轻自由基对神经元的损伤,从而增强D-半乳糖致衰老小鼠学习记忆能力;益寿丸可以显著提高心、肝、脑组织内GSH-Px、CAT活力,同时降低组织内MDA含量,同时,益寿丸可对抗由衰老造成的小鼠脾脏、胸腺指数的降低,提示其可能通过提高免疫力来达到延缓衰老的目的;益寿丸有防治衰老脑细胞线粒体损伤的保护作用。提示益寿丸有防御衰老脑线粒体DNA缺失突变的作用,提示益寿丸在调节能量代谢方面具有一定改善作用;益寿丸可以提高衰老脑组织端粒酶活性,下调衰老脑组织P53基因的蛋白表达,从而延缓脑细胞衰老,可能是其延缓衰老的分子机制及调控环节。


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