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《广东药学院》 2010年
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菲咯啉衍生物、钌(Ⅱ)配合物的抗肿瘤活性及其作用机制

孙冬冬  
【摘要】: 无论在发达国家还是发展中国家,恶性肿瘤的高致死率,使其成为当前危害人类健康最主要的疾病之一。化疗是治疗癌症的重要手段,但是临床上使用的化疗药物仍然存在副作用较大、肿瘤的耐药性等问题,于是寻求高效、低毒的抗癌药物是研究者们奋斗的目标。顺铂的发现促进了金属抗肿瘤药物的发展,金属配合物的研究越来越受到广泛的关注,芳烃钌(II)配合物就是其中之一,与顺铂相比具有低毒性等优点。本论文通过分子设计合成了一系列菲咯啉衍生物40个左右和以菲咯啉衍生物为配体的芳香钌配合物13个,具体工作如下: 1.综述了钌配合物的抗肿瘤研究进展及其抗肿瘤作用机制;简单介绍了配合物与DNA作用的理论基础,并阐明钌配合物与DNA分子识别的意义,在此基础上说明了研究目的与依据。 2.通过改变菲咯啉衍生物上的取代基团及取代基团的位置,设计合成了一系列含多个配位中心的菲咯啉衍生物,希望从构效关系上得出其与抗肿瘤活性的关系。 3.采用MTT法研究菲咯啉衍生物对人肺腺癌A549的抑制作用,流式细胞术研究p-BrPIP诱导A549细胞凋亡,荧光定量PCR, western blot等研究了p-BrPIP作用于A549的抗肿瘤机制,采用溶剂挥发法得到四个菲咯啉衍生物的单晶。结果表明,相同取代基的化合物,其活性顺序是邻位对位间位;空间位阻大的化合物的活性要弱于位阻小的;荧光定量PCR, western blot等研究结果表明p-BrPIP降低NF-κB的活性通过下调C-myc的表达抑制A549细胞增值。 4.改变配体,合成相应的菲咯啉衍生物具有[(η~6-C_6H_6)RuCl(L)]~+的通式(L=菲咯啉衍生物)的芳烃钌(II)配合物13个。运用质谱、核磁等手段对配合物进行了表征。 5.探讨菲咯啉衍生物芳烃钌(II)配合物的抗肿瘤活性及细胞凋亡研究,选用了A549, SMMC7721和SW620三株肿瘤细胞株,采用MTT法研究其抗肿瘤的活性,并分析了配合物9和13诱导A549细胞凋亡作用。结果表明:芳烃钌(II)配合物对A549的抑制作用最强,而对SMMC7721和SW620几乎不具有抑制作用,说明配合物对肿瘤细胞株具有选择性抑制作用;流式细胞术检测结果表明,配合物9和13具有诱导A549细胞凋亡的能力。
【学位授予单位】:广东药学院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R96;O621.29

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