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《广东药学院》 2010年
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不同剂量甲泼尼龙治疗EAE的疗效及其与GR亚型、SRp30c的相关性

危智盛  
【摘要】:背景: 多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是以中枢神经系统(central nervous systems, CNS)炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病。临床主要表现为复发缓解及进行性加重的神经功能障碍。对于MS急性发作和复发治疗,临床除了部分患者采用β干扰素及免疫抑制剂外,仍主要使用大剂量甲泼尼龙(methylprednisolone,MP)短程冲击治疗。然而,目前MP使用剂量尚不统一,临床医生常根据经验采用的剂量有500mg/d,1000mg/d,2000mg/d。而且,少数患者对糖皮质激素(glucocorticoid,GC)治疗发生抵抗。GC抵抗机制尚不完全清楚,目前,普遍认为糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)的亚型:GRα及GRβ在激素抵抗中起着至关重要的作用。因此,本研究主要是通过MS大鼠模型来分析不同剂量MP冲击治疗后的疗效差异以及疗效与GR亚型之间的关系,并探讨GC抵抗方面的机制。 目的: 构建MS的动物模型——实验性变态反应性脑脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis,EAE),通过不同剂量MP冲击治疗EAE大鼠,从大鼠神经功能评分、组织炎性病灶计数、髓鞘脱失评分、细胞因子含量等方面研究其疗效的差异,探讨MP剂量与疗效之间的关系;并对GC治疗后大鼠神经组织中GRα、GRβ及SRp30c表达的变化及其与激素疗效的相关性以及GRβ表达与剪接因子SRp30c的相关性进行分析,探讨GC抵抗的可能机制。 方法: 1、以新鲜豚鼠脊髓匀浆加完全弗氏佐剂(complete Freund adjuvant,CFA)为抗原,接种至雌性Wistar大鼠四肢足垫皮下,并在大鼠足背皮下注射百日咳杆菌,构建大鼠EAE模型。 2、将EAE大鼠分成大剂量组、小剂量组、模型对照组,分别通过尾静脉注射MP100mg/kg、25mg/kg、等容量生理盐水;另取未造模大鼠作为正常对照组,予等容量生理盐水注射。免疫接种后第12天,大鼠发病达高峰时开始给药。每日对大鼠神经损害表现进行评分,连续给药5天后处死大鼠。 3、采血并以放射免疫法检测血浆中白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)含量;取大鼠脊髓组织行HE染色及髓鞘染色并对切片进行炎性病灶计数及髓鞘脱失评分;采用免疫组化法检测脊髓组织GRα及GRβ的表达;RT-PCR法对脊髓组织SRp30c mRNA作半定量分析; 4、对治疗组大鼠及EAE模型组大鼠的临床评分、组织炎性病灶计数、髓鞘脱失评分、细胞因子含量等进行综合分析,评估大、小剂量MP的疗效差异;并对各大鼠的疗效与其GRα、GRβ及SRp30c表达,GRp与SRp30c的表达进行相关性分析。 结果: 1、所建立的EAE大鼠临床表现、HE染色、髓鞘染色等方面均符合EAE的临床及病理特征; 2、大剂量组及小剂量组EAE大鼠经MP治疗后神经损害表现有明显改善,而模型对照组大鼠症状加重。大剂量组与小剂量组给药前后临床评分改变的差值,无统计学差异; 3、大剂量和小剂量组在炎性病灶数、髓鞘脱失评分等方面比较均无统计学差异; 4、细胞因子IL-2、TNF-α含量在大、小剂量组间比较无统计学差异; 5、GRα及GRβ表达在大、小剂量组间均无显著差异;治疗前后各大鼠临床评分改变的差值与其GRα/GRβ比值呈正相关(r=0.550,P=0.027); 6、SRp30c的表达在大、小剂量组间均无显著差异;治疗前后各大鼠临床评分改变的差值与SRp30c的表达呈负相关(r=-0.583,P=0.018),SRp30c的表达与GRβ呈正相关(r=0.488,P=0.008)。 结论: 在一定的有效剂量范围内,临床疗效与MP剂量不呈依赖性,增大剂量不能提高疗效;EAE神经组织中GRα/GRβ比值与激素敏感性有着密切的关系,高比值与GC敏感性增高有关,而比值降低则预示发生GC抵抗可能;剪接因子SRp30c可能具有促进GR前体mRNA选择性剪接形成GRβ的作用,并与GC敏感性下降有着密切的关系。
【学位授予单位】:广东药学院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R744.51

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