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姜黄素纳晶复方胶囊的制备及生物利用度考察

王远苹  
【摘要】:目的:姜黄素(Curcumin,CUR)主要来源于姜科、天南星科中的一些植物,为多酚类化合物。姜黄素在降低血脂方面不仅疗效显著且安全可靠。但姜黄素不溶于水,生物利用度低,在中性至碱性p H条件下不稳定,对光、热、铁离子敏感。山楂和山楂黄酮均有良好的降脂效果,临床应用提示,姜黄和山楂联合使用可以达到更好的降脂效果。本课题采用纳米结晶技术,制备姜黄素纳晶混悬液,以提高姜黄素溶解度,从而提高生物利用度,并将该纳晶混悬液通过湿法制粒制备成固体颗粒,与山楂提取物混合后灌装胶囊,得到复方姜黄素胶囊。方法:采用高效液相色谱法测定姜黄素和山楂中有效成分的含量,筛选姜黄素溶出度测定方法,建立复方姜黄素胶囊体外分析方法;对研磨参数进行筛选,确定参数条件,以姜黄素粒径、溶出度为指标,单因素考察各辅料以及研磨液中姜黄素的用量;采用激光粒度测定法、差式量热扫描法、电镜扫描法、X–射线粉末衍射法、拉曼光谱法表征制得的姜黄素纳米混悬液中姜黄素晶型;以研磨后姜黄素粒径、制得颗粒中姜黄素在15、45、90min溶出度的综合评分为指标,采用Box–Behnken响应面法优化处方;对制得的复方姜黄素胶囊和姜黄素原料药-山楂提取物混合物分别进行初步药代动力学研究,测定姜黄素在SD大鼠体内的药时曲线,用DAS 2.0软件对药代动力学参数进行分析。结果:1.确定溶出介质为p H 4.5醋酸盐缓冲溶液(含有SDS 0.5%,m/v),溶出转速为50 r·min-1,溶出介质体积为1000 m L;建立姜黄素溶出度测定方法,姜黄素在0.041-0.431μg(y=113.34 x–1.3398,R2=0.9991)范围内线性关系良好,精密度、回收率、溶液稳定性实验结果均符合药典要求;建立复方姜黄素胶囊中姜黄素含量测定方法和山楂有效成分牡荆素、绿原酸的含量测定方法,姜黄素在0.098-0.689μg(y=95.603 x–0.7711,R2=1.0000)范围内线性关系良好,绿原酸在1.470–8.085μg(y=24.537x+1.2103,R2=0.9997)范围内线性关系良好,牡荆素在0.490–2.698μg(y=5.2783x–0.3904,R2=0.9998)范围内线性关系良好,精密度、回收率、溶液稳定性实验结果均符合《中国药典》(2015版)要求。2.通过影响因素实验,考察P 188、共聚维酮S 630、交联聚维酮XL-10用量范围,确定研磨液中CUR含量为10%,研磨参数为有效研磨时间192 min,研磨转速为360 r·min-1,研磨球用量为40 m L(约145 g),研磨球直径为0.5 mm:1 mm:3 mm=0.5:3:0.5(v/v,总质量约145 g)。3.采用Box–Behnken响应面法优化姜黄素纳米结晶的处方。结果表明,姜黄素纳米混悬液中P 188的用量为2.98%,共聚维酮S 630的用量为0.1%,交联聚维酮XL–10的用量为1.40%时,制得的复方姜黄素胶囊体外溶出度良好。初步制备了复方姜黄素胶囊,并对其水分、装量差异、外观等进行质量检查,结果均符合《中国药典》(2015版)要求。4.激光粒度测定仪检测结果表明,姜黄素粒径分布较集中;扫描电镜观察姜黄素纳米结晶冻干粉的外貌形态表明姜黄素粒子大小分布较为均匀;利用差示扫描量热分析法测定结果显示研磨后姜黄素没有与辅料发生化学反应;采用X-射线粉末衍射法和拉曼光谱分析法测定后结果表明制得的姜黄素纳晶冻干粉和姜黄素颗粒中姜黄素晶型与原料药一致。5.药代动力学实验结果表明本研究处方工艺制备的姜黄素颗粒可提高姜黄素在大鼠体内的生物利用度。结论:本课题建立的复方姜黄素胶囊体外分析方法可用来评价复方姜黄素胶囊质量,制备的复方姜黄素胶囊中姜黄素晶型稳定,能有效提高姜黄素溶解度,从而提高姜黄素生物利用度。


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