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《广东药科大学》 2019年
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丹参活血化瘀的生物学机制及基于Q-marker的质量控制研究

谢志茹  
【摘要】:背景血瘀证与多种疾病相关,如高血压、冠心病、痛经、癌症等。丹参是一种活血化瘀药,其相关制剂如复方丹参片、复方丹参滴丸等均具有较好的活血化瘀疗效。丹参单味药材,具有“多成分-多靶点-多途径”的作用特点,其活血化瘀疗效及药理作用机制尚未得到深入研究。药材的质量是发挥其药效的前提,《中国药典》(2015年版)中通过限定丹酚酸B及丹参酮ⅡA的含量对丹参质量进行控制,其未能反映丹参的质量与其疗效间的关系,需建立与活性相关的质量控制方法以保证其在临床应用中的安全性和有效性。目的明确丹参活血化瘀的疗效并系统阐释丹参活血化瘀的作用机制;获得丹参与活血化瘀作用相关的质量标志物(Quality-marker,Qmarker),建立丹参质量控制方法体系。方法1、丹参活血化瘀药效学研究通过皮下注射肾上腺素加冰水浴法构建急性血瘀证(Acute blood stasis syndrome,ABS)大鼠模型,以血液流变学及凝血功能作为考察指标,通过对预防性给药剂量及给药时长进行考察,获得丹参活血化瘀的量效关系。2、丹参活血化瘀作用机制研究分别建立对照组与模型组,模型组与丹参给药组基于UPLC-Q/TOF-MS的血浆代谢组学的判别分析模型,经过正交偏最小二乘法-判别分析(Orthogonal partial least squares discriminant analysis,OPLSDA)获得差异代谢物,并利用MetaboAnalyst获得其参与的代谢通路;将代谢组学结果同网络药理学分析方法结合,利用MBrole获得代谢物相关蛋白,利用Cytoscape建立成分-靶点-差异代谢物网络,获得丹参中与活血化瘀作用相关的成分、作用的靶点及所引起的代谢物的变化,进一步获得丹参发挥活血化瘀疗效的作用机制。3、丹参药材的质量评价测定丹参的水分及浸出物含量;建立丹参水提液的HPLC指纹图谱,获得共有峰,进行相似度评价,通过基于共有峰峰面积的主成分分析(principal component analysis,PCA)方法对不同产地的丹参进行识别;通过药效物质基础与化学物质基础结合获得与丹参活血化瘀作用相关的Q-marker,对Q-marker进行含量测定,并通过基于Q-marker含量的PCA方法对不同产地的丹参进行识别。结果1、丹参活血化瘀药效学结果丹参具有明显的活血化瘀功效,且丹参中剂量给药7天及14天的活血化瘀疗效较好。2、丹参活血化瘀作用机制研究结果(1)代谢组学结果通过代谢组学共获得5-胸苷酸、L-苯丙氨酸、LysoPC(14:0)等18个差异代谢物。其中8-羟基腺嘌呤、磷酸硒酸、苯丙氨酸等8种差异代谢物在ABS大鼠血浆中含量升高,4-磷酸-L-天冬氨酰、5-胸苷酸、7β,12α-二羟基胆酸等7种差异代谢物在ABS大鼠血浆中含量降低。经预防性给与丹参水提液,上述15种差异代谢物有向正常水平回归的趋势。丹参可通过干预急性血瘀证大鼠体内氨基酸代谢、脂质代谢、核苷酸代谢等代谢通路起到活血化瘀的作用。(2)网络药理学结果通过建立丹参成分-靶点-差异代谢物网络获得,丹参酚酸B和丹参酚酸E作用于线粒体5'(3')-脱氧核糖核苷酸酶,引起ABS大鼠体内5-胸苷酸的代谢变化;丹参酚酸K、迷迭香酸、丹参素等9种成分作用于胸苷酸激酶,引起ABS大鼠体内5-胸苷酸的代谢变化;原儿茶醛作用于苯丙氨酸羟化酶,引起ABS大鼠体内L-苯丙氨酸的代谢变化。3、丹参药材的质量评价(1)水分及浸出物测定结果36批丹参水分含量在8.34~10.88%之间,浸出物含量分布在37.59~59.57%之间。本研究中36批丹参药材的水分及浸出物含量均符合《中国药典》(2015年版)要求。(2)指纹图谱研究结果通过建立丹参水提液的HPLC指纹图谱共获得15个共有峰,相似度结果显示不同产地间丹参相似度较高,从成分的有无角度分析,4个产地丹参无明显差异,15个共有峰的峰面积PCA结果显示4个产地丹参聚类效果良好,从成分含量角度分析,不同产地的丹参有相似性也具有差异性。(3)Q-marker研究结果通过对丹参化学物质基础及药效物质基础综合分析获得丹参素、原儿茶醛、迷迭香酸和丹参酚酸B是丹参与活血化瘀活性相关的Q-marker,4个Q-marker含量的PCA结果显示4个产地丹参聚类效果良好,这一结果同指纹图谱PCA结果一致。Qmarker作为与活性相关的成分,可以通过对其进行控制以补充丹参的质量标准。结论丹参具有活血化瘀疗效,其作用主要与氨基酸代谢、脂质代谢、核苷酸代谢相关;与丹参活血化瘀相关的Q-marker为丹参素、原儿茶醛、迷迭香酸和丹参酚酸B,对其进行控制可以作为丹参质量标准的补充。
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