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《广东药科大学》 2019年
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基于“药载合一”的蜗牛黏液—丹皮酚凝胶制备及其抑瘢性能考察

陈桂添  
【摘要】:研究背景增生性瘢痕(Hypertrophic Scars,HS)是一类特发于人类的难治性皮肤疾病,由于发病因素多样和缺乏理想动物模型,一直是困扰创伤修复领域的难题。中医学认为HS属于疽证,治则软坚散结、活血化瘀,应防治结合。本课题将生物黏附材料——蜗牛黏液设计成给药载体,传输中药牡丹皮活性成分-丹皮酚,以期发挥协同抑瘢性能,制备一种新型的纳米凝胶制剂,进行安全性、释药性能和药效学研究,为防治增生性瘢痕提供一种皮肤药物治疗途径。目的研制蜗牛黏液-丹皮酚复合凝胶剂,优化蜗牛黏液-丹皮酚纳米粒的处方和制备工艺,考察其体外透皮性能及真皮滞留效应,并进行新西兰兔的皮肤刺激性及抑瘢效果考察,为该制剂进一步研究增生性瘢痕的预防和治疗提供理论依据。研究方法(1)对蜗牛黏液的成分尿囊素和羟基乙酸进行定量测定,考察其理化性质及生物相容性。(2)蜗牛黏液-丹皮酚纳米粒的制备及其质量考察。以包封率为评价指标,单因素试验筛选出显著因素,采用Box-Behnken响应面法优选纳米粒的制备工艺,透射电镜观察纳米粒形态,激光粒度仪测定粒径及Zeta电位。制备蜗牛黏液-丹皮酚复合凝胶剂。(3)蜗牛黏液-丹皮酚凝胶剂的质量考察。考察质量性质,包括外观性状、黏度、离心试验及含量测定;考察真皮滞留量,比较蜗牛黏液-丹皮酚凝胶剂及丹皮酚普通凝胶在三种不同动物离体皮肤中丹皮酚的皮肤滞留量及透皮速率,并绘制体外渗透曲线;考察皮肤刺激性,采用左右对比法观察皮肤有无红斑及水肿现象,并对给药部位的皮肤进行组织切片HE染色观察成纤维细胞的生长形态变化。(4)抑瘢性能药效学试验初步考察。建立兔耳增生性瘢痕模型,将新西兰兔随机分为模型组、空白组、阳性药物组、蜗牛黏液凝胶组(HAM-Gels)与蜗牛黏液-丹皮酚复合凝胶剂组(PAE-HAM-Gels),涂药28天后计算各组的瘢痕增生率,测量各组瘢痕增生指数(SEI),光镜下观察瘢痕组织块的HE染色与Masson染色后组织增生情况,酶联免疫吸附实验法(ELISA)检测各组TGF-β1的表达水平。结果(1)得到一种蜗牛黏液的定性定量检测方法,能同时测定有效成分尿囊素和羟基乙酸的含量。本实验所用蜗牛黏液的生物相容性良好,对SD大鼠无皮肤刺激性。(2)蜗牛黏液-丹皮酚纳米粒最优制备工艺为:称取丹皮酚26 mg加入无水乙醇2 m L溶解,超声混匀,400 r·min-1磁力搅拌30℃下以6.5%V/min的注入速度匀速注入至0.6g蜗牛黏液(5 m L p H7.4PBS缓冲液溶解)中;滴完后继续搅拌20 min,挥去乙醇,将得到的溶液用超声波破碎仪在冰水浴条件下超声10 min(120 W,超声2 s,间歇2s),得到纳米粒测的包封率值为(81.64±2.44)%,平均粒径(182.43±16.8)nm,Zeta电位(8.33±0.90)m V。(3)蜗牛黏液-丹皮酚复合凝胶剂粘度在6.6~7.4 Pa·S之间,p H值在7.0~7.5之间,含量为(3.04±0.08)mg·g~(-1);蜗牛黏液-丹皮酚复合凝胶剂体外释药曲线符合Higuchi方程,皮肤滞留效果显著。对于新西兰兔无皮肤刺激性。(4)蜗牛黏液-丹皮酚复合凝胶剂组的瘢痕增生率为62.50%,低于其他各组;SEI为(2.17±0.33),TGF-β_1为(815.4±34.69)ng·L~(-1),与模型组比较具有统计学意义(P0.01)。与模型组比,蜗牛黏液-丹皮酚复合凝胶剂组成纤维细胞排列杂乱无序,软骨细胞排列疏松,较规则,炎症细胞较少。结论本课题建立的质量控制方法,符合药典要求;通过BoxBehnken效应面法优化丹皮酚纳米粒的制备工艺,处方工艺合理可行;蜗牛黏液-丹皮酚凝胶剂具有缓释作用,真皮滞留量较显著;蜗牛黏液-丹皮酚复合凝胶剂安全性高,无皮肤刺激性,对兔耳增生性瘢痕有一定的治疗效果,具有良好的应用前景。
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