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《广东药科大学》 2019年
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不同剂量大蒜素对C57BL/6J小鼠的糖脂代谢作用研究

杨斐  
【摘要】:背景:糖脂代谢紊乱性疾病主要包括肥胖、二型糖尿病、高脂血症、非酒精性脂肪肝及以动脉粥样硬化为主的心脑血管疾病等,在全球范围内的发生率极高,且其发病机理极为复杂,使之成为世界性公共卫生难题之一。长期糖脂代谢紊乱,反复影响全身多个组织,造成严重组织损伤,最终导致多个组织功能减退,严重时甚至致残、致死。因此,对于糖脂代谢紊乱性疾病的防治十分迫切。而对中药提取物药效的明确,对于糖脂代谢紊乱性疾病的预防及治疗都具有显著的意义。大量对大蒜的研究显示其具有显著的降血压、降血脂、抗氧化应激等药理作用,已被广泛应用于高胆固醇血症、动脉粥样硬化、糖尿病、非酒精性脂肪肝等糖脂代谢紊乱性疾病的防治。大蒜素,作为百合科葱属植物大蒜的主要活性成分,大蒜素的用药剂量对糖脂代谢紊乱性疾病的影响及其作用机制尚未明确。目的:本文为进一步研究大蒜素(diallyl disulfide,DADS)对高脂饮食诱导的糖脂代谢的影响;观察正常饮食及高脂饮食的C57BL/6J雄性小鼠给予在予以不同剂量DADS后,肝脏、肠组织的病理学改变及血清生化指标改变等;从肝脏mRNA水平及肠道菌群水平、肠屏障中上皮细胞连接分子EpCAM对其内在作用机制进行探究。方法:以5周龄C57BL/6J品系雄性小鼠作为研究对象,建立肥胖模型。按体重随机分成6组,分别是正常饮食+纯水组(NFD_CON)、正常饮食+低剂量大蒜素组(NFD_AL)、正常饮食+高剂量大蒜素组(NFD_AH)、高脂饮食+纯水组(HFD_CON)、高脂饮食+低剂量大蒜素组(HFD_AL)、高脂饮食+高剂量大蒜素组(HFD_AH)。其中正常饮食组给予大小鼠维持饲料,高脂组给予60%高脂饲料(D12492),以10mg/kg DADS为低剂量,以20mg/kg DADS为高剂量,连续灌胃给药8周。实验结束后,乙醚麻醉取血,颈椎脱臼处死小鼠后将其解剖取组织。其中,血清及部分肝脏组织用于生化试剂盒检测,其余肝脏组织用于在mRNA水平上检测脂质代谢相关基因,包括Lipin1、Hepatic lipase、PNPLA2等。同时,发现空肠中肠上皮细胞间结构紊乱,我们用免疫荧光、免疫组化方法,检测与肠屏障密切相关的连接分子并对实验小鼠的肠道菌群进行检测。结果:1、体重与进食量正常饮食下,不同剂量DADS处理对正常饮食喂养小鼠体重没有影响。高脂饮食下,高、低剂量DADS处理均能够增加高脂饮食诱导的小鼠体重增长,而三组高脂饮食的小鼠进食量之间没有显著差别。2、血清学指标检测结果与正常饮食对照组相比,低剂量大蒜素DADS处理可升高正常饮食喂养小鼠糖脂代谢相关血清学中FBG、NEFA、HDL-C、LDLC、TG、TC,其中NEFA、HDL-C水平呈显著性升高;高、低剂量DADS处理,可升高高脂饮食组血清中TG水平,但差异不显著。3、肝脏指标检测结果与正常饮食对照组相比,低剂量DADS处理可显著性升高肝脏中TG和TC水平;高、低剂量DADS处理,可升高高脂饮食组肝脏中TG水平,但差异不显著。4、病理形态学结果HE染色结果:正常饮食组中,低剂量DADS组的肝脏病理片中出现了与高脂饮食组相似的病理情况:脂肪细胞体积增大,肝脏组织结构出现明显的紊乱;而高剂量DADS组没有观察到类似现象。高脂饮食三组的肝组织出现均脂肪细胞体积显著增大,肝脏结构紊乱。油红O染色结果:正常饮食组中,低剂量DADS组出现了明显的脂滴与HE染色结果一致。高脂组均出现了明显的脂滴沉积。5、肝脏中脂质代谢相关基因的检测结果正常饮食低剂量DADS处理组小鼠对肝脏脂质代谢相关基因表达变化情况与高脂组小鼠肝脏脂质代谢基因类似。6、肠道菌群检测结果正常饮食低剂量大蒜素DADS处理会导致肠道菌群微生物菌落结构变化类似于高脂饮食导致的典型肠道菌群微生物菌落结构改变。7、肠上皮细胞连接分子的检测结果正常饮食下,低剂量大蒜素处理会降低上皮细胞连接分子EpCAM在空肠中的蛋白水平表达,导致空肠上皮细胞形态变化及排列紊乱。而高脂饮食组,也存在空肠中的EpCAM蛋白水平表达量的降低。结论:大蒜素DADS会增加C57BL/6J小鼠体内的糖脂代谢紊乱情况,而这种影响与剂量有密切关系。正常饮食下,予以低剂量DADS处理会增加肝脏中的脂质堆积,这种变化与肝脏脂质mRNA水平变化、肠屏障中的上皮细胞连接分子EpCAM的缺失、肠道菌群的改变相关。而高剂量DADS处理,并不会加重这种情况的发生。高脂饮食下,无论是低剂量DADS还是高剂量DADS都没有改善糖脂代谢紊乱的作用,反而可以显著性增加小鼠体重,但血清学和肝脏TC、TG水平及脂质相关基因mRNA水平、肠道菌群没有发生改变。
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