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《广东药科大学》 2019年
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内源性胆酸血浆浓度关联临床脂肪性肝病及潜在功能性SNPs位点的发现

张姗姗  
【摘要】:熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA)胶囊及片剂有利胆和保肝的作用,目前已批准应用于治疗胆囊胆固醇结石、部分胆汁淤积性肝病、胆汁反流性胃炎、胆汁缺乏性脂肪泻等症。其主要有效成分熊去氧胆酸(UDCA)是一种内源性胆汁酸,在人体内含量微少且参与肝肠循环,在传统中药熊胆里含量颇丰。牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)是由UDCA的羧基与牛磺酸的氨基之间缩水而成的结合型胆汁酸。脂肪性肝病(fatty liver disease,FLD)简称脂肪肝,可分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝,按疾病自然史严重程度也可分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化及肝癌等,随着社会发展和生活方式的变化,环境污染、药物滥用以及酗酒问题的广泛存在,脂肪肝现已成为世界上最普遍的疾病之一。本文主要通过研究内源性熊去氧胆酸的血浆浓度与脂肪肝患病的关系,进而挖掘已上市药物熊去氧胆酸对脂肪性肝病(FLD)的潜在作用。进一步寻找影响内源性胆酸血浆浓度和脂肪肝患病的潜在功能性SNP位点。鉴于UDCA及牛黄熊去氧胆酸在临床上仅对部分FLD患者显示出了一定的疗效,本研究拟在中国冠心病人群中,以内源性UDCA、鹅去氧胆酸(CDCA)及其牛磺酸结合物TUDCA和牛黄鹅去氧胆酸(TCDCA)血浆浓度为基础,分析其对肝酶水平和脂肪性肝病的影响。进一步通过基因组学分析寻找影响内源性TUDCA、牛黄鹅去氧胆酸血浆浓度和FLD相关的SNP位点。我们从体检科收集病人血浆,通过查病例分为肝酶偏高的冠心病人(丙氨酸氨基转移酶、Y-谷氨酰转肽酶、α-羟丁酸脱氢酶、门冬氨酸氨基转移酶,这四种肝酶中至少有一种肝酶水平高于最大正常值得10%以上),正常肝酶水平的冠心病人,体检科的正常人。检测各组病人血浆中内源性熊去氧胆酸,鹅去氧胆酸,TUDCA,牛黄鹅去氧胆酸和石胆酸的血药浓度。结果显示,8名肝酶水平偏高的冠心病患者较13名正常肝酶水平的冠心病人熊去氧胆酸,鹅去氧胆酸浓度偏低,且存在统计学差异。正常肝酶水平的冠心病人较体检科的正常人血浆中内源性熊去氧胆酸浓度无显著差异。检测肝酶水平均在正常范围内的8名冠心病伴随脂肪肝患者和11名冠心病非脂肪肝患者内源性UDCA,鹅去氧胆酸,TUDCA,牛黄鹅去氧胆酸和石胆酸的血浆浓度。结果显示,在正常肝酶水平的情况下,冠心病伴随FLD患者较冠心病非脂肪肝患者血浆中内源性UDCA浓度偏高,牛黄鹅去氧胆酸偏低,且存在统计学差异。与体检科的正常人相比,冠心病伴随FLD患者和冠心病非FLD患者血浆中内源性UDCA、牛黄鹅去氧胆酸浓度均无明显差异。根据上述结果我们推测,内源性UDCA和内源性鹅去氧胆酸血浆浓度降低可能导致肝酶水平升高;内源性UDCA血浆浓度的升高可能是正常肝酶水平的脂肪肝患者为加快肝脏脂肪代谢的自我保护机制。内源性牛黄鹅去氧胆酸血浆浓度的降低或许可以作为肝酶水平正常的人易感脂肪肝的潜在临床风险指标。为了寻找调控内源性胆酸血浆浓度和脂肪肝患病的基因位点,我们对374名冠心病患者中进行全基因组关联性分析,筛选出可能影响内源性牛黄熊去氧胆酸血浆浓度的候选SNP位点PIP5K1B(rs117484154)和CYP4F2(rs3093167),可能影响内源性牛黄鹅去氧胆酸血浆浓度的候选SNP位点NXPH1,PER4(rs2192599),(IGFBP3,LOC730338)(rs2132570)。然后,在44例冠心病伴有脂肪肝患者,1397例冠心病非脂肪肝患者进行全基因组学关联性分析,筛选与FLD关联的候选SNP位点RGS6(rs1356838)和RARB(rs9284856)。临床上UDCA已作为超说明书使用部分应用于FLD,我们的结果提示内源性牛黄鹅去氧胆酸血浆浓度的降低可能与脂肪肝患病有关。为了进一步探寻内源性牛黄熊去氧胆酸、牛黄鹅去氧胆酸血浆浓度与脂肪肝患病的关系。我们寻找到了满足(1)P_(FLD)1.0×10~(-3),且P_(TUDCA)0.01的SNP位点PTPRT,SRSF6(rs12625780)(2)P_(FLD)1.0×10~(-3),且P_(TCDCA)0.01的SNP位点TPST2(rs2283832)。即共同调控内源性牛黄鹅去氧胆酸血浆浓度和脂肪肝患病的SNP位点TPST2(rs2283832);共同调控内源性牛黄熊去氧胆酸和脂肪肝患病的SNP位点PTPRT,SRSF6(rs12625780)。暗示了TPST2(rs2283832)和PTPRT,SRSF6(rs12625780)位点的变异可能导致内源性牛黄鹅去氧胆酸和牛黄熊去氧胆酸的血浆浓度的变化进而演变成脂肪性肝病。综上所述,根据研究结果我们推测内源性UDCA、鹅去氧胆酸血浆浓度的降低可能导致肝酶水平的升高;内源性UDCA血浆浓度的升高可能是正常肝酶水平的脂肪肝患者为加强脂肪代谢的自我保护机制;内源性牛黄鹅去氧胆酸血浆浓度的降低或许可以作为正常肝酶水平的人患有脂肪肝的潜在临床指标。TPST2(rs2283832)和(PTPRT,SRSF6)(rs12625780)位点的变异可能引起得的内源性牛黄鹅去氧胆酸和牛黄熊去氧胆酸的血浆浓度的变化,且可能与FLD有相关性。
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