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《广东药科大学》 2019年
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山奈酚改善对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤的作用及其机制研究

张伟贤  
【摘要】:目的:本实验旨在探究山奈酚改善对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)诱导的急性肝损伤(acetaminophen-induced acute liver injury,AILI)的作用及其机制,为山奈酚开发成为治疗AILI药物提供前期药理实验依据。方法:1.LO2细胞实验、分组及模型复制。LO2细胞APAP模型:细胞分为空白对照组,APAP模型组,山奈酚低剂量组(5μM),山奈酚中剂量组(10μM),山奈酚高剂量组(20μM),除空白对照组以外,其余组别均给于5 m M剂量的APAP处理24 h,山奈酚治疗组再给予APAP的处理同时给于不同浓度山奈酚处理,随后观察各组细胞学变化,检测细胞LDH释放比率,Wentern blot检测信号蛋白p-JNK和Endo G等探究山奈酚抵抗AILI的机制研究。2.小鼠原代肝细胞实验、分组及模型复制。取SPF级雄性Balb/c小鼠提取肝细胞,待原代肝细胞贴壁生长后,将原代肝细胞分为空白对照组,APAP模型组,山奈酚低剂量组(5μM),山奈酚中剂量组(10μM),山奈酚高剂量组(20μM)。除空白对照组以外,其余组别均给于10 m M剂量的APAP处理12 h,山奈酚治疗组再给予APAP处理同时给于不同浓度山奈酚处理,随后检测细胞LDH释放比率和细胞GSH,再次证明山奈酚抵抗对AILI的作用。3.实验动物、分组及模型复制。SPF级雄性Balb/c小鼠,随机平均分为3大组:空白对照组,APAP模型组及山奈酚给药组,按照APAP给药后的不同时间点取材,每大组按1.5 h,3 h,24 h取材分为3小组,每组7只小鼠。除空白对照组以外,其余组小鼠禁食22 h后腹腔注射APAP(250 mg/kg)诱导AILI模型(19:00~次日17:00),给药体积20μL/g。山奈酚给药组小鼠在APAP腹腔注射前2 h灌胃山奈酚(80 mg/kg)。分别在APAP腹腔注射后1.5 h,3 h,24 h眼眶取血,室温离心取血清进行后续实验。脱臼处理小鼠,通过检测血清学指标,组织病理学观察,IHC、Wentren blot和q PCR评价山奈酚治疗AILI的作用并阐述其分子机制。结果:1.与APAP组相比,山奈酚治疗组LO2肝细胞皱缩形态明显改善,凋亡细胞明显减少,LDH释放比率明显下降,Western blot结果表明山奈酚治疗治疗组p-JNK和Endo G表达量明显下调。2.相比APAP组,山奈酚治疗组小鼠原代肝细胞LDH释放比率明显下降,GSH含量明显上调。3.相比APAP组,山奈酚治疗组HE染色显示小鼠肝脏坏死面积明显减少,肝脏GSH水平明显增加,血清ALT水平明显下降,小鼠生存率显著提高。相比APAP组,山奈酚组肝脏的TUNEL阳性染色明显减少;Western blot检测结果显示小鼠肝脏山奈酚治疗组p-JNK、Endo G蛋白含量明显下调,Bcl-2蛋白含量明显上调。小鼠肝脏q PCR结果显示,相比APAP组,山奈酚治疗组Nrf2、Gcl-c、Sod2、Ugt1a1、Ugt1a9、Sult1a1、GSTα、Mrp2均显著上调;免疫组化检测小鼠肝脏巨噬细胞标记蛋白CD68和中性粒细胞标记蛋白Ly6G,与APAP组相比,山奈酚组CD68和Ly6G阳性染色面积均明显下降;小鼠肝脏q PCR检测结果显示炎症相关的前炎症因子和趋化因子,相比APAP组,山奈酚治疗组促炎症因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)显著下调,IL-10无显著变化,趋化因子(ccl2、ccl3、ccl4、ccl7)均显著下调。结论:山奈酚具有改善AILI的作用,其分子机制与抗氧化应激,促进APAP二相代谢和抑制炎症有关。
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