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《广东药科大学》 2019年
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基于量子力学及分子动力学的葛根芩连汤中小檗碱溶解机制研究

黄茂胜  
【摘要】:研究背景张仲景《伤寒论》在葛根芩连汤中有相关记载,先煎葛根,后纳诸药。小檗碱(Berberine)为方中黄连的主要有效成分,属于异喹啉的衍生物,常用其盐酸盐。小檗碱具有抗菌谱较广、毒性和副作用较小等特点,但其水溶性差是制约其使用的重要因素。因此,探究出小檗碱的溶解机制是该领域的当务之急。而葛根属根茎类药材,含有大量淀粉。淀粉(Amylum)是一种常用药用辅料,经糊化之后,淀粉粒中有序及无序(晶质与非晶质)态的淀粉分子之间的氢键断开,淀粉粒膨胀至原始体积的50~100倍,分散于水中,这可能对小檗碱的溶解有影响。目的研究葛根芩连汤中小檗碱的溶解机制,探究小檗碱与可能与水分子之间发生反应的各个位点性质,考察汤剂中葛根先煎的变化,并进行直链淀粉与小檗碱分子相互作用分子动力学模拟。方法(1)小檗碱与水分子间相互作用的量子力学计算:利用Gaussian软件以DET-B3LYP/6-31G(d)方法模拟小檗碱可能与水相互作用的结合位点,优化小檗碱水合二聚体的几何结构和电子结构,分析它们的几何构型、电荷分布及转移、自然键轨道、结合能和热力学性质等。(2)盐酸小檗碱溶解度测定及淀粉煎出量考察。采用双波长分光光度法测定不同煎煮时间葛根中淀粉的煎出量,采用紫外分光光度法测定淀粉对黄连中有效成分煎出量的影响,比较不同煎煮方法下葛根芩连汤酸碱度变化,考察淀粉及糊化淀粉对盐酸小檗碱溶解度影响,透射电镜观察淀粉及糊化淀粉形态。(3)直链淀粉分子与小檗碱相互作用的分子动力学模拟,利用Materials Studio8.0软件,在Compass力场下,分别模拟优化直链淀粉及直链淀粉片段的结构和性质,模拟直链淀粉片段与小檗碱单体之间的相互作用,分析其结构及相互作用能等性质。结果(1)成功模拟优化了小檗碱,水及二聚体(Ⅰ~Ⅺ)的结构,比较各个水结合位点的性质,接触点(C-H…O)距离最短属于二聚体Ⅵ,距离为0.237 5 nm,最大结合能及稳定化能分别为-28.10 kJ·mol~(-1)与6.527 kJ·mol~(-1)。(2)随着葛根的煎煮时间增加,直链淀粉的煎出浓度由0.4256?0.008 mg·mL~(-1)增加至4.246?0.079 mg·mL~(-1)。黄连煎出液中有效成分(以盐酸小檗碱计)含量为1.960?0.073 mg·mL~(-1),加入0.2 g淀粉的煎出液有效成分含量为2.857?0.062 mg·mL~(-1)。在不同煎煮方法下葛根芩连汤的pH值变化范围在5.41~5.81之间。盐酸小檗碱4 h溶解度为3.005?0.005 mg·mL~(-1),加入淀粉的盐酸小檗碱4 h溶解度为3.047?0.008 mg·mL~(-1),加入糊化淀粉的盐酸小檗碱4 h溶解度为3.836?0.027 mg·mL~(-1)。淀粉颗粒棱角圆滑,为多面体形,呈分散分布。糊化淀粉颗粒呈不定形,颗粒形态基本全部被破坏,淀粉颗粒间出现了明显的黏连现象,分布也更为紧密,分布近似网眼状结构。(3)对于不同温度的直链淀粉片段,优化后的分子形态结构均有不同程度的舒展,相比较于常温(298.15 K),高温(373.15 K)的直链淀粉片段模拟优化后的分子舒展程度更高。对于共混体系,形态结构上,小檗碱分子嵌入373.15 K的直链淀粉片段一端的疏水空腔中。而在能量上,高温(373.15 K)糊化处理后的直链淀粉片段与小檗碱共混体系的非键能,氢键能和范华德力等均大于常温(298.15 K)。结论小檗碱与水结合位点中最活跃的位点是C_(18)-H_(19),所形成二聚体中最稳定结构为二聚体Ⅵ;葛根中直链淀粉煎出量随煎煮时间增加而增大,支链淀粉煎出量没有明显变化,糊化淀粉颗粒间出现了明显的黏连现象,分布近似网眼状结构。随着加入淀粉量的增多,黄连中有效成分(以盐酸小檗碱计)煎出量不断增多。加入糊化淀粉对盐酸小檗碱溶解有较大的提高,未糊化淀粉则和未加入淀粉组无明显差异,糊化处理后的淀粉对盐酸小檗碱溶解有促进作用;在形态与能量方面,相比较于常温下(298.15 K)直链淀粉片段,高温(373.15 K)糊化处理后的直链淀粉片段与小檗碱结合相对紧密,对小檗碱的结合能力及吸附能力比较强。
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