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《广东药科大学》 2019年
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非肥胖型非酒精性脂肪肝病小鼠肝脏脂肪酸组成特点及FTZ的干预作用

吴琪  
【摘要】:背景:肝脏是糖脂代谢重要的靶器官,肝脏的脂肪积累伴随着脂肪酸结构及含量的变化。复方贞术调脂方(FTZ)是在中医中药理论指导下,以调肝启枢化浊法为纲研制的复方中药,前期的研究已证实FTZ具有治疗糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)、调节糖脂代谢稳态的作用,但是一般以高脂饮食诱导的肥胖小鼠进行药理药效研究。非肥胖NAFLD表型在代谢综合征中并不少见,为了进一步探讨FTZ对非肥胖NAFLD小鼠肝脏脂肪酸组成的作用,拟利用转基因aP2-nSREBP-1c小鼠开展本项研究。目的:1、研究aP2-nSREBP-1c小鼠糖脂代谢表型和肝脏脂肪酸组成特征。2、研究高脂饮食诱导C57BL/6J小鼠、ob/ob小鼠、db/db小鼠、aP2-nSREBP-1c小鼠肝脏酸组成,分析肥胖、非肥胖表型下非酒精性脂肪性肝病肝脏脂肪酸组成共性差异。2、观察FTZ干预后非肥胖脂肪肝病模型小鼠肝脏脂肪酸组成的变化以及对肝脏脂肪异位沉积的治疗作用。方法:1、aP2-nSREBP-1c模型小鼠根据基因型分为转基因模型组以及同窝野生型对照组,检测葡萄糖(Glucose,GLU)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(High density liptein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白(Low density liptein cholesterol,LDL-C)血液指标;检测分析肝脏脂肪酸组分;脂肪组织进行病理组织形态观察。2、C57BL/6J小鼠分为对照和模型组,对照组(CON)组给予平常饲料,模型组(MOD)组给予高脂饲料诱导。高脂饲养16周后,处死小鼠解剖取其肝脏组织,通过GC-MS检测,分析脂肪酸组分;ob/ob、db/db、aP2-nSREBP-1c模型小鼠根据基因型分为转基因模型组以及同窝野生型对照组,处死后取肝脏组织,GC-MS检测分析脂肪酸组分。分析NAFLD肝脏脂肪酸组成特点。3、aP2-nSREBP-1c模型小鼠根据基因型分为转基因模型组MOD以及同窝野生型对照组CON。给药12周后处死,解剖取材,通过GC-MS分析肝脏脂肪酸组分的代谢情况;利用MetaboAnalyst进行PCA分析,根据VIP值、P值找出差异脂肪酸;通过HE染色观察肝脏组织的病理情况;利用RT-PCR检测肝脏组织与脂代谢相关的超长链脂肪酸延伸酶6(Elongase of very long chain fatty acids 6,ELOVL6)、硬脂酰辅酶A脱氢酶1(Stearyl coenzyme A desaturase 1,SCD1)、脂肪甘油三酯脂肪酶(Adipose triglyceride lipase,ATGL)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(Peroxisome proliferator-activated receptor alpha,PPARα)基因表达情况。结果:1、aP2-nSREBP-1c小鼠白色脂肪细胞呈萎缩状态;血浆中与糖代谢相关的乳酸、3-羟基丁酸、d-半乳糖、D-阿洛糖、肌醇含量明显升高;与脂代谢相关的硬脂酸、棕榈酸、油酸、11-十八碳烯酸含量增加;与氨基酸代谢相关的L-缬氨酸、尿素含量增加。血液生化检验结果显示,GLU、TC、HDL-C、LDL-C、TG与同窝对照组相比均有差异;肝脏C18:0、C16:0、C18:1n9c、C22:6n3、C20:4n6是主要差异脂肪酸组分。2、对四组模型小鼠进行脂肪酸组分的定量分析,鉴定了37种脂肪酸组分。这些脂肪酸在不同的代谢环境下均有不同程度差异,C18:0、C16:0、C18:1n9c、C16:1、C22:6n3、C18:2n6c、C20:4n6是肝脏的主要脂肪酸组分,占总脂肪酸的大部分比例,其中C18:0、C18:1n9c、C16:1、C22:6n3、C20:4n6与甘油三酯含量具有相关性。除此之外,非肥胖NAFLD下肝脏总脂肪酸n-3 PUFA、n-6 PUFA减低,单不饱和脂肪酸升高;脂肪酸比值C18:1/C18:0、C16:1/C16:0、n-6/n-3 PUFA升高,这也是肥胖小鼠肝脏脂肪酸组成的共同特点。3、FTZ干预能够改善aP2-nSREBP-1c转基因模型小鼠糖代谢紊乱、胆固醇、甘油三酯代谢异常的病理特征;肝脏HE染色及油红O染色显示,FTZ干预后肝细胞结构排列较模型组正常,核居中,脂滴空泡明显减少;脂肪酸组成结果显示,FTZ能够能显著降低C18:1n9c,升高C18:0、C22:6n 3、C20:4 n6含量;并且改变NAFLD特点脂肪酸组成,如改变单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸含量,C18:1/C18:0、C16:1/C16:0比值等。PCR结果表明FTZ能够降低模型小鼠肝脏ELOVL6、SCD1 mRNA表达,升高ATGL、PPARαmRNA表达,并最终缓解肝脏脂肪异位沉积进程。结论:上述实验结果表明,FTZ干预能够改善aP2-nSREBP-1c非肥胖NAFLD小鼠糖脂代谢紊乱;减少肝脏脂肪异位沉积;改善肝脏脂肪酸代谢紊乱。FTZ的作用机制一方面与促进脂肪酸氧化,降低脂肪酸中间体在肝脏的积累有关;另一方面与促进脂解,降低甘油三酯异常积累有关。
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