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褐藻素通过减轻氧化应激改善糖尿病肾病纤维化

杨观玉  
【摘要】:糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是一种严重的糖尿病微血管并发症,是导致ESRD的主要原因之一。在DN复杂的致病机制之中,氧化应激是加剧DN进程的主要原因。褐藻素(fucoxanthin,FX)是一种天然的海洋来源的具有强抗氧化性的类胡萝卜素。课题组在前期研究中发现FX具有良好的抗DN纤维化的活性,为了进一步阐述FX抗DN的具体机制,本课题做了以下两个方面的机制探究。其中的一个焦点我们落在了叉头框O家族转录因子3 alpha(forkhead box O family 3 alpha,Fox O3α)上。Fox O3α介导的氧化应激在DN中扮演重要角色。Fox O3α的转录活性受丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(Serine threonine kinase,Akt)和沉默信息调节因子T1(Silent information regulator T1,Sirt1)的调节,Fox O3α的磷酸化与乙酰化加速了其出核泛素化降解过程,降低了其转录活性。而FX能否通过活化Fox O3α减轻DN中氧化应激及其潜在机制仍然未知。在我们高糖培养的肾小球系膜细胞(glomerular mesangial cells,GMCs)中,FX处理明显降低了高糖诱导的活性氧(reactive oxygen species,ROS)的表达和细胞外基质成分纤维连接蛋白(fibronectin,FN),四型胶原collagen IV的分泌,提示FX有利于降低氧化应激,减轻系膜基质积累。实验结果显示阳性对照药物Akt抑制剂MK2206降低了Fox O3α的磷酸化水平,Sirt激动剂白藜芦醇(resveratrol,RSV)处理降低了Fox O3α乙酰化水平,而FX给药同时降低了Fox O3α磷酸化和乙酰化水平,逆转了高糖对Fox O3α蛋白表达的抑制作用,并促进了Fox O3α核转运。我们进一步发现,Akt活化剂SC79或Sirt1抑制剂EX527联合FX给药降低了FX对Fox O3α的活化作用。此外,FX也促进了Fox O3α下游抗氧化蛋白锰过氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase,Mn SOD)的表达,这种活化作用也被SC79或EX527减弱。结果提示,FX通过Akt/Sirt1/Fox O3α信号通路减轻了高糖诱导的氧化应激,进而减轻了高糖培养的GMCs纤维化。另一个焦点我们落在了抗氧化元件核转录因子(nuclear factor 2-related factor2,Nrf2)上。Sirt1作为一种去乙酰化酶,具有抗衰老的作用。本课题进一步探究FX能否通过Nrf2信号减轻氧化应激,进而改善DN进程,且Sirt1是否参与其中。结果发现,在高糖培养的GMCs和糖尿病大鼠肾脏中,Sirt1和Nrf2表达均降低,FX有效地逆转了Sirt1和Nrf2受抑制的情况;进一步发现,Sirt1活化剂RSV升高Sirt1的同时也升高了Nrf2的表达,而Sirt1抑制剂EX527降低了FX对Sirt1和Nrf2的活化效果。在体内和体外实验中,FX处理都逆转了高糖诱导的抗氧化酶超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和血红素加氧酶(heme oxygenase 1,HO-1)的抑制作用,降低了FN和collagen IV的过度表达。此外,FX处理有效地改善了糖尿病大鼠肾脏代谢参数,减轻肾脏功能损伤。体内体外实验结果表明FX对DN具有良好的治疗作用,其机制与激活Sirt1/Nrf2信号通路,进而降低氧化应激水平有关。综合以上两方面的结果,我们得出以下结论:FX通过调节Akt/Sirt1/Fox O3α信号通路以及激活Sirt1/Nrf2信号通路,减轻氧化应激,最终改善DN模型纤维化进程。我们的研究提示FX是一种潜在的抗DN药物。


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