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SEMA3C错义突变在肝癌发生发展中的作用和机制的研究

乔郭洁  
【摘要】:目的:神经轴突导向因子Semaphorin3C(信号素SEMA3C)在多种肿瘤中都有表达,但是它在不同类型肿瘤细胞中对于细胞的增殖侵袭转移等功能的影响结果不同,因为SEMA3C突变在肝癌发生过程中的研究还未有先例,而且SEMA3C在肿瘤中异常表达的作用机制也尚未被阐明。所以本研究主要探讨SEMA3C突变在肝癌生长、侵袭转移中的作用机制,并分析抑制剂凡德他尼(Vandetanib)对SEMA3C表达异常的作用效果。方法:1、采用外显子组测序方法对40例肝癌病人的肿瘤标本进行测序。2、构建SEMA3C野生型WT和突变型MT的真核表达载体。3、研究过表达SEMA3C的野生型和突变型rs1527482 GA对肝癌细胞的迁移能力,克隆形成能力,增殖能力,并对此分子机制进行分析。生长因子受体酪氨酸激酶(RTK)途径激活是介导肿瘤生长、生存和治疗抵抗的关键机制。同源配体在这些RTK途径的自分泌或旁分泌刺激中起着关键作用。本文展示了SEMA3C通过自身受体丛蛋白PLXND1和PLXNB1以一种与配体无关的方式驱动包括EGFR、VEGFR2和MET在内的多个RTK的激活。4、研究过表达SEMA3C的野生型和突变型对裸鼠皮下成瘤能力的影响,以及EGFR抑制剂凡德他尼(Vandetanib)对皮下瘤的疗效,SEMA3C抑制是治疗晚期肝癌的新策略。结果:1、在40例肝癌病人的外显子组测序结果中发现,在20例高转移潜能病例组中SEMA3C突变rs1527482 GA有8例,在20例低转移潜能组病例中SEMA3C突变rs1527482 GA有1例。2、在肝癌细胞系PLC/PRF/5和Hu H-7中,SEMA3C突变型(MT)稳转株的侵袭迁移能力,克隆形成能力,增殖能力均比野生型(WT)和空载体对照组(NC)增强,但NC,WT,MT三者之间的细胞凋亡水平无明显差异。3、在肝癌细胞系PLC/PRF/5的裸鼠皮下瘤模型中,非喂药组中SEMA3C突变型(MT)的肿瘤质量与体积比野生型(WT)和空载体对照组(NC)大很多,凡德他尼(Vandetanib)用药组中,NC,WT,MT三组皮下瘤均明显减小,从减小幅度上来看,MT减小的更多。结论:本研究表明,SEMA3C对肝癌的发生发展具有重要作用。综上所述,在肝癌中高表达SEMA3C或者表达rs1527482 GA突变的SEMA3C可以作为诊断肝癌的候选标志物;同时,它在肝癌中表现为促癌基因的特点和功能,将为阐明SEMA3C表达异常与肝癌发生发展机制的关系奠定理论基础,并为肝癌的临床治疗和诊断提供了新的靶点和方向。


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