收藏本站
《深圳大学》 2017年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

QC抑制剂LBQI-35抗AD与抗炎症作用研究

王丽  
【摘要】:阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种神经退行性疾病,在老年人中发病率极高,已被世界广泛关注。AD发病机制较为复杂,目前临床尚无病因性治疗药物。近年研究发现,AD患者脑部老年斑的主要成分并非Amyloid-β(Aβ),而是N端焦谷氨酸化(pE)的Aβ变体,即pEAβ。研究表明,pEAβ比Aβ具有更强的神经毒性,其产生与AD病情发展呈正相关,是AD发病的重要致病因素。进一步临床研究证实,pE-Aβ主要由谷氨酰胺酰基环化酶(glutaminyl cyclase,QC)催化生成,脑部QC高表达是AD患者发病早期的特异性病变。因此,QC抑制剂有望成为病因性抗AD开发的新方向。课题组前期以QC蛋白结构为基础,通过药物设计、合成、体内外评价等系列研究,发现LBQI系列高活性QC抑制剂,并在小鼠模型中证实了该类新化合物的抗AD作用。本论文则选择LBQI-35为研究对象,研究该化合物在小鼠体内对AD的治疗作用及其对免疫炎症的调控作用机理。现将主要研究结果阐述如下:(一)LBQI-35抗AD作用研究本课题组其他成员已证实QC抑制剂可有效预防模型小鼠AD病情的发生和发展,在此研究基础上,本文中研究了QC抑制剂LBQI-35对5月龄小鼠模型(B6C3-Tg(APPswe,PSEN1dE9)85Dbo/MmJNju)AD的治疗作用:(1)筑巢实验、旷场实验、T型水迷宫等行为学实验研究发现,与AD模型组小鼠相比,经腹腔注射用药治疗一个月后,给药组小鼠的行为能力、认知学习及记忆能力等均有显著改善;(2)ELISA、免疫组化等研究发现,用药后AD小鼠脑部QC活性被显著抑制,pEAβ含量及斑块、Aβ斑块等均明显下降;(3)免疫荧光等研究表明,LBQI-35可以显著降低小鼠血清中TNF-α、IL-6、1L-1β水平,并明显抑制AD小鼠脑部星形胶质细胞、小胶质细胞等的激活。上述研究说明QC抑制剂LBQI-35在小鼠体内可抑制QC活性,减少pE-Aβ的产生,对AD具有明显的治疗作用,且其抗AD作用可能与对炎症的抑制调控相关。(二)LBQI-35对免疫炎症调控作用研究免疫炎症是AD重要的病理特征,本文前期实验表明LBQI-35的抗AD作用可能与其对炎症的抑制调控相关,为此,该部分主要研究了LBQI-35对小鼠炎症免疫的调节作用机理:(1)ELISA等研究结果发现,与LPS炎症模型组小鼠相比,给药组血清、肾和脑组织中TNF-α、IL-6、CCL2等免疫因子水平、pE-Aβ含量、QC酶活等均被明显抑制;(2)免疫组化、荧光等研究表明:给药组小鼠脑部星形胶质细胞、小胶质细胞等炎症相关细胞的激活水平大大降低。上述研究表明LBQI-35在小鼠体内具有明显抗炎症功能,该功能与其抑制QC活性并减少pEAβ、p E-CCL2等因子的产生继而抑制相关炎症级联反应相关。综上各部分研究证实,QC抑制剂LBQI-35在小鼠体内对AD症状具有治疗效果,其抗AD作用是通过对QC相关炎症免疫网络的调控实现的,这为QC抑制剂类创新抗AD药物开发提供了重要的研究支持。
【学位授予单位】:深圳大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R965

【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 陈晓红,王荫华;轻度认知功能损害——AD的极早期阶段?[J];中华神经科杂志;2002年06期
2 金蓉,柴云生,贾国英,刘桂荣;声学密度定量分析技术(AD)在心肌梗塞中的临床应用[J];中国超声诊断杂志;2002年06期
3 别曼;;巨噬细胞迁移抑制因子在AD中的作用[J];中国病理生理杂志;2010年05期
4 吴云明,胡刚;多巴胺受体拮抗剂对AD大鼠的实验治疗学研究[J];徐州医学院学报;1996年01期
5 王瑞婷;张建新;董雅洁;;黄芩茎叶总黄酮对AD大鼠模型海马神经元超微结构的影响及抗氧化作用[J];中国老年学杂志;2010年07期
6 刘小康,包定元;新蒽环类抗肿瘤化合物AD─89对DNA的作用机理研究[J];华西医科大学学报;1996年04期
7 张玥;罗俊;黄能慧;张小毅;;灵芝三萜类化合物对AD大鼠学习记忆能力和总抗氧化能力的影响[J];中华中医药杂志;2012年09期
8 钱之玉,何玲;AD药物研发面面观[J];中国处方药;2002年08期
9 保志军;竺越;陆佩芳;马永兴;;衰老与AD同时平行研究的重要性[J];中国老年学杂志;2011年11期
10 杨志孝,邓文,安蔚,王秀丽,贾佳;AD钙盐中维生素A的测定方法研究[J];泰山医学院学报;2003年04期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 谭琦;罗晓燕;向娟;王华;;误诊为AD的先天性无丙种球蛋白血症1例[A];中华医学会第十八次全国皮肤性病学术年会论文汇编[C];2012年
2 梁磊;羌金凤;沈茗茗;;AD型特殊单立管排水系统在超高层民用建筑中的应用[A];全国给水排水技术信息网41届技术交流会论文集[C];2013年
3 廖勇梅;陈达灿;陈德宇;;培土清心方对AD患者神经内分泌免疫网络影响的研究[A];2008全国中西医结合皮肤性病学术会议论文汇编[C];2008年
4 邬伟;杨景全;黄健康;王小同;郑国庆;张昱;;骨髓间充质干细胞对AD大鼠学习记忆能力的影响及机制[A];2008年浙江省神经病学学术年会论文汇编[C];2008年
5 孙臣友;王均明;;Allopregnanolone增加转基因AD小鼠黑质多巴胺神经元的数目及其机制[A];中国解剖学会2011年年会论文文摘汇编[C];2011年
6 杜艳军;孙国杰;刘静;闫庆军;王述菊;;艾灸预刺激对AD大鼠细胞周期调节因子CyclinA,p21/cip的影响[A];2011中国针灸学会年会论文集(摘要)[C];2011年
7 张平;张本恕;;BDNF修饰骨髓间充质干细胞治疗AD的实验研究[A];中华医学会第十三次全国神经病学学术会议论文汇编[C];2010年
8 孙梦超;原媛;俞熹;;基于AD卡和LabVIEW软件的计算机实测物理实验[A];第六届全国高等学校物理实验教学研讨会论文集(上册)[C];2010年
9 周如倩;林水淼;;中药参银口服液对轻度认知功能损害(MCI)患者的临床疗效及降低MCI阿尔茨海默病(AD)转化率研究[A];2008年全国抗衰老与老年痴呆学术会议论文集[C];2008年
10 闫云鹏;章雪挺;刘敬彪;;基于24位AD的铂电阻海水测温系统[A];浙江省电子学会2013学术年会论文集[C];2013年
中国重要报纸全文数据库 前8条
1 Nathan Jessop 翻译 王迪;AD药物欧洲崎岖路[N];医药经济报;2012年
2 路红霞;AD用药迸发活力[N];医药经济报;2013年
3 乐天 编译;Ad——hoc网络:来自战场的无线通信技术[N];计算机世界;2010年
4 仲治国;Windows Server 2003中AD数据库的备份与恢复[N];电脑报;2004年
5 王华逸 邹宇;AD照明:创新力就是竞争力[N];中国高新技术产业导报;2012年
6 徐铮奎;可用于AD治疗的常规药物[N];中国医药报;2003年
7 方维;甲状腺素激素增加女性罹患AD危险[N];医药经济报;2008年
8 申涛 邹宇;AD照明进军LED道路照明领域[N];中国高新技术产业导报;2012年
中国博士学位论文全文数据库 前6条
1 张晓雷;加减地黄饮子治疗阿尔茨海默型痴呆(AD)的临床研究[D];黑龙江中医药大学;2006年
2 董晓华;蛇床子素对AD大鼠学习记忆的影响及机制研究[D];河北医科大学;2012年
3 李振国;AD大鼠淀粉样蛋白前体裂解酶的改变及其机制的实验研究[D];中南大学;2006年
4 罗红波;二苯乙烯苷对AD鼠内质网应激的影响及机制研究[D];中南大学;2008年
5 严家川;烟碱对AD大鼠认知功能障碍的作用及机制的研究[D];第三军医大学;2006年
6 齐桓;Ad介导G250基因转染DC激活免疫效应细胞治疗肾癌的实验研究[D];第一军医大学;2007年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 杨娟;白藜芦醇对健康及记忆获得障碍和AD小鼠学习记忆能力的改善作用[D];泰山医学院;2014年
2 李彩云;蓉加益智片与盐酸多奈哌齐片随机平行对照治疗老年性痴呆(AD)(肾精亏虚型)临床研究[D];河北医科大学;2015年
3 李荷君;肠源性内毒素血症对AD患者APP、PS1、BACE表达的影响[D];山西医科大学;2015年
4 孙伟举;利用AD线虫模型研究虾青素对Aβ毒性的抑制作用及其机制[D];哈尔滨工业大学;2015年
5 程宝;白藜芦醇类似物的设计、合成及抗AD活性研究[D];广东药学院;2015年
6 李莉;基于同步似然分析的AD患者静息态脑电功能连接特性的研究[D];天津医科大学;2015年
7 冯俊;选择性雌激素受体调节剂(SERMs)类药物治疗AD的研究[D];华侨大学;2016年
8 许华元;基于AD~+模型的汉语新词语“X风”构式研究[D];四川外国语大学;2016年
9 王丽;QC抑制剂LBQI-35抗AD与抗炎症作用研究[D];深圳大学;2017年
10 马志伟;醛糖还原酶抑制剂改善链脲佐菌素引起的AD样病变及其机制研究[D];华中科技大学;2013年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026