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《广西医科大学》 2002年
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腺病毒介导的人巨噬细胞炎性蛋白基因MIP-1β治疗恶性肿瘤的实验研究

罗小玲  
【摘要】: 巨噬细胞炎性蛋白-1(( Macrophage inflammatory protein-1 beta,MIP-1()是一种对多种效应细胞包括T细胞、B细胞、单核细胞、中性粒细胞及树突状细胞等具有显著趋化作用的新型趋化因子,参与淋巴细胞及单核细胞等免疫效应细胞在肿瘤局部的激活与聚集过程从而发挥有效的抗肿瘤作用。在本系列实验中,我们评估了腺病毒介导的人MIP-1(基因体外转染及瘤体内直接注射对激活机体抗肿瘤免疫的影响。在体外通过复制缺陷型重组腺病毒载体的介导将人MIP-1(基因(AdhMIP-1()转染小鼠CT26结肠腺癌细胞,检测其转染效率和hMIP-1(的表达水平及基因修饰后CT26细胞的生物学特性改变;将hMIP-1(基因修饰的CT26细胞制成瘤苗,观察其免疫小鼠后产生的免疫保护作用;将AdhMIP-1(直接注射到肿瘤结节内治疗荷瘤小鼠,观察其治疗效果并分析其抗肿瘤作用机理。 结果表明:(1) AdhMIP-1(能高效转染小鼠CT26结肠腺癌细胞,转染效率达95%以上;其培养上清中hMIP-1(的分泌水平高达980pg/1(106细胞/24h,上清对CD8+、CD4+T细胞和NK细胞具有极强的趋化作用。而基因修饰的CT26细胞的细胞形态、生长方式及生长速度与亲代细胞无明显差异。当我们将表达hMIP-1(基因的CT26细胞WP=5给小鼠皮下接种时,可观察到成瘤性显著受抑,显示了明显的抗肿瘤免疫反应。组织学检查显示移植瘤内明显的肿瘤坏死和淋巴细胞浸润。(2)hMIP-1(转基因瘤苗免疫的小鼠能显著抵抗野生型CT26细胞的攻击。以FACS方法检测不同免疫组小鼠脾细胞的表型,发现转染hMIP-1(基因的CT26瘤苗免疫组的CD4/CD8T细胞比例显著降低,表明CD8+T细胞的比例上升;CD25百分比明显增高,说明活化的T细胞增多,并且可诱导出显著的针对野生型CT26细胞的特异性杀伤作用。(3)将AdhMIP-1(直接瘤体内注射治疗荷瘤小鼠,发现肿瘤生长明显受抑,荷瘤小鼠生存期显著延长,且有2只小鼠肿瘤完全消退并长期存活。分析其机理主要是重组腺病毒介导了hMIP-1(基因原位转染,使肿瘤局部微环境中所分泌的hMIP-1(对淋巴细胞、单核细胞,NK细胞等产生了强烈的趋化作用,使大量免疫效应细胞及炎性细胞在肿瘤部位聚集并被激活从而诱导机体的特异性和非特异性抗肿瘤作用。体内阻断实验结果显示,在hMIP-1(基因诱导的抗肿瘤免疫排斥反应的过程中,必需有CD4+T和CD8+T细胞的共同参与,它们是主要的抗瘤效应细胞。 综上所述,本实验提示hMIP-1(基因转染的瘤苗对预防肿瘤的转移、复发有潜在的预防和治疗意义;采用AdhMIP-1(基因直接瘤体内注射能有效治疗肿瘤,是一种安全可靠,简便实用的基因治疗途径。
【学位授予单位】:广西医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R730.5

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【参考文献】
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