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《广西医科大学》 2004年
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尖吻蝮蛇无出血活性纤溶酶药物代谢动力学及毒理学的研究

彭均华  
【摘要】:目的:研究从蝮亚科尖吻蝮蛇(Agkistrodon acutus)分离纯化出的无出血活性纤溶酶(Non-hemorrhagic fibrinolytic enzyme,NHFLE)的一般药理学、药物代谢动力学及毒理学,了解该药在体内的变化规律,评价其安全性,为进一步临床研究提供实验依据。 方法: 1.小鼠尾静脉注射2.0、1.0、0.5mg/kg高、中、低三组剂量的NHFLE后,观察一般行为、协调活动、对阈下戊巴比妥钠的催眠作用。尾静脉注射1.4、0.7、0.35mg/kg高、中、低三组剂量的NHFLE,观察大鼠的心率、心电、平均动脉压、呼吸频率和深度以及大鼠的凝血时间等指标。对照组给予生理盐水。 2.药物代谢动力学采用氯胺T法对NHFLE进行~(125)I标记,经Sephadex G-50柱分离纯化,测定其放化纯度。通过静脉注射~(125)I-NHFLE,应用放射性核素示踪技术研究~(125)I-NHFLE在大鼠体内的血药浓度、组织器官的分布以及在尿、粪、胆汁中的排泄。 3.用昆明种小鼠尾静脉注射给药观察NHFLE的急性毒性。 4.Wistar大鼠,连续尾静脉注射9.0、4.5、2.25mg/kg高、中、低三种不同剂量的NHFLE 4周,对照组给等容积的生理盐水,观察NHFLE的长期毒性。 结果: 1.静脉注射NHFLE,对小鼠的一般行为、协调活动和阈下戊巴比妥钠的催眠作用无影响;各组剂量NHFLE对大鼠心率、心电电压以及呼吸的频率和深度也无影响。在大鼠凝血试验中,1.4mg/kg的高剂量组在10-30min内显著延长大鼠的凝血时间(P<0.05),在60min后恢复正常,其余剂量组对大鼠凝血时间没有影响。 2.~(125)I-NHFLE的标记率比为7.318MBq/mg NHFLE。放射性浓度25.8GSq/L。大鼠静脉注射NHFLE1.4、0.7、0.35mg/kg三个剂量后,主要药代动力学参数:t_(1/2α)为0.626~0.672h,t_(1/2β)为10.384~13.818h,t_(1/2α)及t_(1/2β)在三组剂量间无显著性差异(P>0.05)。AUC分别为7073.03±124.14、3920.00±549.64、3315.78±125.30μg·h·L~(-1),与剂量成正比(P<0.05)。血药浓度-时间 曲线经拟合符合二房室开放模型。给药24h,在尿、粪、胆汁中的累积排泄率 分别占注射剂量的75 .31%、3.29%和6.54%。给药48h,在尿、粪中的累积排 泄率分别达到86 22%及4.98%。给药lh内,各脏器中放射活性达到峰值, ‘251一NH于LE在大鼠体内的分布以肾脏中放射活性为最高,其次为甲状腺、肝、 脾、胃,在脑、脂肪、肌肉中的含量很低。 3.小鼠急性毒性:NHFLE尾静脉给药小鼠的LDS。为28.84mg瓜g。 4.大鼠长期毒性:大鼠连续静脉给药4周,高剂量组大鼠出现多动、烦 躁不安、轻微腹泻以及体重增长缓慢(P0 .05),以上改变在停药恢复期得到 改善,其余动物体重增长、外观及一般行为未见异常。血液学及血生化检查、 脏器系数、病理检查均未见异常。 结论:一般药理学研究表明NHFLE对动物的神经系统、心血管系统、呼 吸系统均无影响。药代动力学实验发现两个时相的半衰期在各剂量组之间无 差异,AUC与剂量成正比,排泄以肾脏为主。毒性试验证实该药毒性低,临 床应用安全性好。
【学位授予单位】:广西医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R96

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【参考文献】
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