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《广西中医药大学》 2017年
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吴茱萸不同炮制品对肝脏毒性的影响及其减毒机制研究

张晟瑞  
【摘要】:目的:探讨吴茱萸不同炮制品对肝脏毒性的影响及其减毒机制研究。方法:1.参照2015年版《中国药典》,检测吴茱萸不同炮制品中的指标性成分含量,水分、浸出物是否达标。2.体外-以人正常肝细胞系L02细胞为研究对象,采用CCK-8法检测吴茱萸不同炮制品对L02细胞活性的影响;采用倒置显微镜观察细胞形态学改变,并测定细胞培养上清液中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、超氧化物歧化酶(SOD)活性及丙二醛(MDA)含量,计算SOD/MDA;采用Hoechst荧光染色法检测细胞凋亡。3.体内-将昆明小鼠随机分为正常组和吴茱萸不同炮制品组(生吴茱萸、甘草制吴茱萸及盐吴茱萸),各炮制品又分为3个不同剂量组,以6.5 g?kg~(-1)、3.25 g?kg~(-1)、0.65 g?kg~(-1)连续ig 5d、10d、15d后处理,检测血清中ALT、AST、LDH和碱性磷酸酶(AKP)的活性,并计算肝、肾脏器指数,光学显微镜下观察肝组织形态变化;检测ig 15d后各组小鼠肝组织中SOD活性、MDA含量及肝脏线粒体Na~+-K~+-ATP酶、Ca~(2+)-ATP酶活性;采用ELISA法测定肝组织中炎症介质肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)水平;采用免疫组化法测定肝组织中Bcl-2、Bax蛋白表达。结果:1.吴茱萸不同炮制品中指标性成分测定:HPLC法测得吴茱萸不同炮制品中的柠檬苦素、吴茱萸碱、吴茱萸次碱的含量均符合2015年版《中国药典》,且含水量均未超过15.0%,浸出物含量均超过30.0%。2.体外实验结果显示:与Control组比较,阳性药组、生吴茱萸组可明显降低L02细胞的活性(P0.01)与形态,显著增加L02细胞的凋亡形态,显著升高L02细胞培养上清液中ALT、AST、LDH活力及MDA含量(P0.05或P0.01),显著降低L02细胞培养上清液中SOD活力(P0.05或P0.01);与生吴茱萸组比较,甘草制吴茱萸组、盐吴茱萸组可显著降低对L02细胞的增殖抑制作用(P0.01)与形态变差的趋势,显著减轻L02细胞的凋亡形态,显著降低L02细胞培养上清液中ALT、AST、LDH活力及MDA含量(P0.05或P0.01),显著升高L02细胞培养上清液中SOD活力(P0.05或P0.01)。吴茱萸各炮制品体外对L02细胞的毒性作用顺序为:生吴茱萸甘草制吴茱萸盐吴茱萸。3.体内实验结果显示:与正常组比较,生吴茱萸组可显著升高小鼠肝、肾脏器指数(P0.05或P0.01),显著增加肝组织病理损伤程度,显著升高小鼠血清中ALT、AST、LDH、AKP的含量(P0.05或P0.01),显著降低小鼠肝脏线粒体Na~+-K~+-ATP、Ca~(2+)-ATP活力(P0.05或P0.01),显著降低小鼠肝组织中SOD活力,显著升高小鼠肝组织中MDA含量(P0.01),显著升高小鼠肝组织中TNF-α、IL-1β表达水平(P0.01),明显减少小鼠肝细胞胞浆及核膜中Bcl-2的免疫阳性细胞数百分比,显著增加Bax的免疫阳性细胞数百分比(P0.05或P0.01);与生吴茱萸组比较,甘草制吴茱萸组、盐吴茱萸组可明显降低小鼠肝、肾脏指数(P0.05或P0.01),降低肝组织病理损伤程度,显著降低小鼠血清中ALT、AST、LDH、AKP的含量(P0.05或P0.01),显著升高小鼠肝脏线粒体Na~+-K~+-ATP、Ca~(2+)-ATP活力(P0.05或P0.01),显著升高小鼠肝组织中SOD活力,显著降低小鼠肝组织中MDA含量(P0.01),显著降低小鼠肝组织中TNF-α、IL-1β表达水平(P0.01),明显增加小鼠肝细胞胞浆及核膜中Bcl-2的免疫阳性细胞数百分比,显著减少Bax的免疫阳性细胞数百分比(P0.05或P0.01)。肝、肾脏指数和病理形态学的改变具有时间依赖性,吴茱萸各炮制品致小鼠肝毒性的作用顺序为:生吴茱萸甘草制吴茱萸盐吴茱萸。结论:1.吴茱萸不同炮制品在体内外对肝脏均具有肝毒性作用,炮制可以降低其体内外肝毒性作用。2.吴茱萸炮制后降低肝毒性的机制可能与自由基、炎症因子的减少、氧化应激损伤程度减轻及细胞凋亡的下降有关。
【学位授予单位】:广西中医药大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R285.5

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