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《四川大学》 2001年
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骨诱导磷酸钙陶瓷和体内骨组织工程研究

张聪  
【摘要】: 基于世纪之交的材料科学,生物学和医学的飞速发展,当代矫形外科对骨缺损的修复已从利用医用金属、高分子和生物陶瓷等器械进行机械的固定或替换发展到利用生物医学材料诱导骨组织再生,从而充分调动人体自我康复能力,达到骨缺损的永久性修复。实现这一目标的关键是必须发展出具有仿生结构的骨替换材料或器件并赋予其诱导骨组织再生的生物功能。磷酸钙主要是羟基磷灰石是构成自然骨的无机组成,不仅具有良好的生物相容性,且能和新骨形成化学键性结合,是一类典型的生物活性材料和发展新一代骨替换材料的最佳选择。但是,传统的羟基磷灰石和磷酸三钙等生物陶瓷不具有诱导骨组织再生的功能,为赋予其诱导骨组织再生的生物功能,发展了骨组织工程。骨组织工程通常采用两条途径:1、以材料为支架,于体外培养成骨细胞、骨细胞和细胞外基质,构成活体器件;2、以材料为控释载体,外加骨生长因子或其它骨生长生物化学信号。前者植入体内,材料中的细胞可自然分泌细胞因子、骨生长因子、酶等,从而刺激或诱导骨再生;后者可控释诱导骨生长的生物化学信号分子,诱导间充质细胞分化为骨细胞,并进一步形成新的骨组织。但是,前者涉及标准细胞系、细胞株及其传代培养,以及细胞在体内的活性保持等问题,因为体内外细胞分化、增殖和生长条件不同,一般体外条件下培养的细胞体内不一定能成活;后者涉及生长因子的免疫性及安全性等问题,同时生长因子价格昂贵,诱发新骨再生的体外骨生长因子的阈值约高于体内自身骨生长因子的100-1000倍。加之作为骨组织工程的支架材料迄今尚待优化,因此,骨组织工程是正在研究的课题。 20世纪90年代初,张兴栋教授提出通过磷酸钙陶瓷自身材料学因素控制和优化设计可赋予其诱导骨组织再生的生物功能,并与Yamasaki和Ripamonti分别证实了多孔磷酸钙陶瓷的诱导成骨作用,为发展新一代骨诱导材料奠定了基础。 本研究在大量文献回顾的基础上,首先将未加任何生长因子的双相多孔HA/TCP陶瓷块植入狗的骶棘肌中,以考查这种材料是否具有骨诱导性,结果 证实:三种不同孔径和孔隙率的HA/ p—TCP生物活性陶均具有诱导成骨作 用:在骨内可使成骨活跃期提前。同时发现较小孔隙线度的试样,新骨容易充 满孔隙,完成修复较早:较大孔隙线度的试样,新骨长满孔隙则需较长时间, 修复时间较长。试样最终能达到的强度与孔隙率密切相关:孔隙率低,试样中 自体骨比分低,强度亦低;孔隙率高则自体骨比份高,强度亦大。但是植入骨 、内8个月时,具有适当孔隙率和孔隙直径的多孔HAt p—TCp复合陶瓷其抗 压强度才可达到自体骨水平,特别是多孔陶瓷的强度低、脆性高、成骨时间长, 其诱导成骨能力难于满足临床骨修复的时限要求。 为增强陶瓷材料的骨诱导性,改善其力学性能,根据骨组织工程体外培养 活体细胞的原理,本文进行了自体骨膜包复骨诱导TCPMA多孔陶瓷植入体 肌内植入的生物力学和成骨活性观察,并与未包裹骨膜的同样材料肌内植入和 骨内植入作对照,结果发现实验组试样的抗弯强度均随着体内存留时间的延长 而增加,其程度肌内植入组不如骨内植入组,肌内植入组中包裹自体骨膜者远 高于未包裹骨膜的试样,骨内植入组 6月时仅达正常骨抗弯强度的 1/2左右; 包裹自体骨膜和骨内植入组的X线转靶谱图和红外光谱图于6月时接近于正 常骨的谱图;组织学观察证实包裹骨膜的实验组试样的成骨速度和质量显著高 于未包裹骨膜的肌内植入试样。表明活体骨膜可为多孔生物活性陶瓷材料提 供丰富的骨组织细胞和骨生长因子,激活和提高材料的成骨活性,有利于骨诱 导和新骨形成,有可能将其植入非骨组织体内构建活体骨替换器件。 基于上述研究,本文对骨诱导双相多孔磷酸钙陶瓷进一步作了骨内植入实 验研究,探索其用于修复负重骨干缺损的可能性。 首先,将双相多孔TCP/HA陶瓷制成1.5厘米长的柱状体,将其直接植入 在狗的股骨干上手术作成的骨段缺损,并以钛接骨板螺钉固定以保持其稳定 _性,分别于术后2、4、6月将包括上下骨端的植入段取出进行抗弯强度测试和 一\X线衍射分析。结果表明,随着植入体体内存留时间的延续其抗弯强度逐渐增 \高,6个月可达到自然骨强度的50%左右,同时其X线谱图己与宿主骨的X 线谱图非常相近。实验结果提示,多孔HA-TCP生物活性陶瓷块的骨诱导活 性进一步优化,如果在早期辅以一定的稳定措施,则具有替代负重骨干缺损的 潜力。 为忧化双相多孔TCPMA陶瓷的骨诱导作用,本文采用非骨位置培养骨组 3 织细胞形成活体器件的组织工程方法,也称之为体内骨组织工程方法,并
【学位授予单位】:四川大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R318.08

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