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《四川大学》 2003年
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STAT1、STAT1依赖性免疫反应基因ICAM-1在肺纤维化中的作用及反义寡核苷酸干预的研究

范贤明  
【摘要】: 目的 探讨STAT1(signal transducer and activator of transcriptionl)依赖性免疫反应基因-细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)在实验性肺纤维化大鼠肺组织中的表达及其作用。 方法 应用免疫组化ABC法结合显微图像分析,对博莱霉素(BLM)致大鼠肺纤维化的慢性炎症过程中肺组织内ICAM-1的表达进行了动态定量分布研究。 结果 气管内灌注BLM后第1天肺泡上皮ICAM-1表达即有增加,第7天达高峰,第28天仍持续高表达;支气管粘膜上皮、肺血管内皮及炎性细胞表面ICAM-1表达也均有增加,且肺组织ICAM-1表达与肺组织炎症积分、支气管肺泡灌洗液(BALF)中细胞总数呈正相关。 结论 ICAM-1参与了BLM致肺纤维化大鼠肺组织炎症和纤维化过程。 第二部分 大鼠肺纤维化时肺泡巨滋细胞sTATI活化的研究 探讨肺泡巨噬细胞(AM)内STATI活化在大鼠肺纤维化中的作用。 50只健康雌性wistar大鼠随机分成BLM组和生理盐水(NS)组各 25只。用ELISA法检测BALF和血清中IFN丫浓度的变化;用Western一blot 法测定A办嫂内STATI活化的动态变化;用免疫组化方法测定AM的 ICAM一1和STATI蛋白表达以及肺组织STATI和ICAM一l的蛋白表达。 结果1.BLM和NS各组的BA工F、血清中IFNY浓度均无统计学差异(P 0.05)。2.NS组的AM内有少许STATI活化,气管内灌注BLMI天后 AM内STATI活化就开始显著增高,第7天达高峰,以后逐渐下降,第 28天仍高于NS组中0.05)。3.NS组的AM中有少许细胞ICAM一1、STATI 蛋白表达呈阳性,气管内灌注BLMI天后AM的IcAM一1、STATI蛋白表 达阳性细胞数就显著增高,第7天达高峰,以后逐渐下降,第28天仍高 于NS组伽0.05)。4.NS组肺组织的ICAM一1、STAI,l蛋白表达较少,气 管内灌注BLMI天后肺组织的ICAM一1、STATI蛋白表达就显著增高,第 7天达高峰,以后逐渐下降,第28天仍高于NS组印0.05)。5.AM内STATI 活化与STATI的蛋白表达、BALF中细胞总数、肺组织STATI蛋白的表 达及炎症程度积分、AM的ICAM、1表达及肺组织ICAM一1表达呈正相关。 AM内STATI和肺组织51,Al,1蛋白表达分别与肺组织炎症积分和BALF 中细胞总数呈正相关。AM的ICAM一1表达和肺组织ICAM一1表达分别与 肺组织炎症积分和BALF中细胞总数也呈正相关。 结论实验性肺纤维化大鼠AM内存在51,Al,1的异常活化,异常活化的 STATI可能参与肺泡炎和肺纤维化的形成。 第三部分 STATI反义寡核昔酸对肺成纤维细胞增殖 与分泌轻脯氮酸的影晌 目的 影响。 方法 探讨STATI反义寡核昔酸对肺成纤维细胞增殖和分泌轻脯氨酸的 取Wistar大鼠10只,随机分为BLM组和NS组各5只,分别向气 管内灌注BLM和NS后7天处死动物,通过支气管肺泡灌洗获取AM, 并将BLM组的AM分为STAI,l反义寡核昔酸(ASON)组、STATI正义 寡核普酸(S ON)组、地塞米松(DEX)组和空白对照组,分别加入ASON、 SON、DEX(空白对照组只加培养基)后培养36小时,收集培养的条件 上清和细胞;分别用RT一PCR法和细胞ELISA法检测AM的STATI、 ICAM一lmRNA和蛋白表达水平;将条件上清加入肺成纤维细胞中继续培 养30小时,用3H一TDR检测肺成纤维细胞的增殖情况,用对二甲氨基苯 甲醛法检测肺成纤维细胞分泌轻脯氨酸情况。 结果1.经ASON处理后,A五左的STATI mRNA表达明显降低,与空白 对照组、SON组、DEx组比较有显著性差异伊0.05);与SON和空白对 照组比较,DEX处理后的AM的STATI mRNA表达也明显降低伊0.05); 而空白对照组和SON组A玉左的S卫订1 mRNA表达比较却无统计学差异(P 0.05)o 2.AM的STATI和ICAM一冬蛋白表达及ICAM一lmRNA表达也 与STATllllRNA表达的变化一致。3.ASON组的培养上清对肺成纤维细 胞的增殖作用明显低于空白对照组、SON组、DEx组伊0.05);DEx组 的培养上清对肺成纤维细胞的增殖作用又明显低于空白对照组、SON组 (P0.05);而空白对照组和 用无统计学差异(P0.05)。 SON组的培养上清对肺成纤维细胞的增殖作 海 4.肺成纤维细胞分泌经脯氨酸的情况与肺成 纤维细胞的增殖情况相似。 结论STATI反义寡核昔酸能抑制AM内STAI,1、ICAM一1 mRNA和蛋白 表达;STATI反义寡核普酸处理AM后的培养条件上清能引起肺成纤维 细胞的增殖能力及分泌经脯氨酸的能力明显下降;STATI反义寡核昔酸可 成为治疗职F的手段之一。 第四部分 STATI反义寡核昔酸对肺泡巨噬细胞分泌 TNF一a、IL一8、NO的影响 目的探讨STATI反义寡核昔酸对BLM致肺纤维化一周大鼠AM分泌 TN下一a、IL一8、NO的影响。 方法取Wistar大鼠5只,向气管内灌注BLM复制肺纤维化模型后7天 处死动物,通过支气管肺泡灌洗获取AM,分为STATI反义寡核昔酸 (ASON)组、STATI正义寡核昔酸(S ON)组、地塞米松(DEX)组和 空白对照组,分别用ASON、SON、DEX干预AM(空白对照组只加培 养基),然后检测AM分泌TN队a、IL一8、NO的能力。 结果用STATI反义寡核营酸处理AM后的培养上清中,TN下一Q、IL一8、 NO含量减少,与空白对照组、SON、组、DEx组比较有显著性差异 (P0.05);DEX组A
【学位授予单位】:四川大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R563.9

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【引证文献】
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