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《四川大学》 2003年
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24h释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价

林舒  
【摘要】: 本课题选用羟丙甲纤维素和丙烯酸Ⅲ号树脂作为基本骨架材料,乳糖作为赋形剂,制备了能够持续24小时释放的酮洛芬(Ketoprofen)骨架缓释片,建立了酮洛芬缓释片在人工肠液中的释放度测定方法并进行了方法学考察。课题考察了影响酮洛芬缓释片释放的各种因素,采用均匀设计方法优化酮洛芬缓释片的处方,得到了羟丙甲纤维素、吐温-80和乳糖等对片剂中酮洛芬释放影响的定量关系式。均匀设计的回归方程表明,羟丙甲纤维素阻滞酮洛芬缓释片中药物的释放,而吐温-80和乳糖促进药物的释放,控制处方中三者比例可以调节药物释放速率。优化处方的释放度实验验证表明,酮洛芬的释放与预先估计一致。按优化处方制备了三批片剂样品,结果表明,三批样品释放速率稳定。 采用紫外分光光度法建立了酮洛芬缓释片中酮洛芬含量测定方法,并对方法进行了评价;初步研究了酮洛芬缓释片在人工肠液中的释放规律,用Ritger-Peppas方程较好以描述了酮洛芬缓释片的释放规律。酮洛芬缓释片的释放机制是Fick扩散和凝胶骨架溶蚀两种机制的协同作用,其中溶蚀机制占有更大的比例。对酮洛芬缓释片进行了质量评价研究,考察了酮洛芬缓释片稳定性的主要影响因素,结果表明制剂对高湿稳定,对光照、高温稳定性较差。加速实验结果显示:酮洛芬缓释片的各项指标在此条件下基本稳定,提示本产品最好避光低温保存。 建立了人血浆中酮洛芬浓度测定的HPLC方法,方法能满足人体内生物利用度评价的需要,并对该方法进行了认证。以酮洛芬12h缓释片为参比制剂,采用二制剂双周期交叉试验设计进行了酮洛芬缓释片在人体内生物利用度评价 林舒:24h释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 与生物等效性评价。人体内生物利用度试验结果表明,口服24h释放的酮洛芬 骨架缓释片后,酮洛芬在人体内的吸收符合一室模型,30小时内血浆中都能检 测到酮洛芬;单剂量(200mg/片,口服l片)的Cmax为5.78士1.11pg/ml,Tmax为 3 .87士0.55h,AUC。一T为38.94士9.15(pg/ml)*h,MRT。一T为10.59土0.94h。 多剂量(一日一片,连服6日)的Cav为1 .60士0.34 pg/ml,稳态Cmax为7.Zx士1.65 pg/ml,稳态C.,n为0.66士0.22 pg/ml,稳态Tmax为3.19士0.57h,AUC。一:为38.29 士8.11(林g/ml)*h,t,/2是8.67士3.77h,MRT。一:为20.66士1.27h。与参比制剂相 比,酮洛芬缓释片的(稳态)Cmax减小,(稳态)Tmax增大,MRT明显延长,具 有明显的缓释特征;以AUC为指标,酮洛芬缓释片与参比制剂具有生物等效性, 单、多剂量的相对生物利用度分别为105.10%士30.09%和103.76%士33.53%。 人体内生物利用度试验结果表明,本课题所研制的酮洛芬缓释片体内滞留时间 延长,药物释放减慢,达到了课题设计的一日给药一次的目的。 进行了24h释放的酮洛芬骨架缓释片体内外相关性的初步研究,得到体内 吸收与体外释放之间的显著性回归方程,体内外相关性良好,表明本研究所建 立的释放度测定方法合理。 本课题探讨了24h缓释制剂开发、研制的一般途径,探索以体内外相关性 研究结果指导处方优化与质量标准建立的方法,为在生物药剂学和药物动力学 理论指导下进行缓释制剂处方的设计和筛选,提供了思路和方法。
【学位授予单位】:四川大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R943;R96

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【参考文献】
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