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反义HIF-1α基因治疗提高涎腺恶性肿瘤放疗敏感性的相关基础研究

佟猛  
【摘要】:低氧诱导因子HIF-1α是与肿瘤生长进程密切相关的转录调节因子,其表达水平对恶性肿瘤放化疗敏感性及预后有显著影响。本研究拟通过免疫组化及肿瘤放射生物学方法了解HIF-1α在人涎腺恶性肿瘤中的表达状况及人涎腺恶性肿瘤细胞体外放射敏感性,并在此基础上,应用反义基因治疗手段反义阻断HIF-1α表达,研究主动下调HIF-1α表达水平对涎腺恶性肿瘤细胞放射敏感性的影响。探索基因治疗与放射治疗有机结合的方法,为提高涎腺恶性肿瘤局部控制率提供新的治疗手段。 本研究采用~(192)Ir γ射线后装照射的方式对体外培养的人粘液表皮样癌细胞MC-1和人腺样囊性癌细胞ACC-2实施照射,观测肿瘤细胞形态学及超微结构的改变,并应用MTT法检测不同剂量组的细胞存活分数,绘制放射生物学曲线,测定主要放射生物学参数,结果显示常氧状态下体外培养的MC-1和ACC-2细胞对~(192)Ir γ射线的放射敏感性并不高,SF_2值分别为0.879和0.987。 本课题结合临床资料,采用LsAB法对23例腺样囊性癌和20例粘液表皮样癌肿瘤标本进行HIF-1α及CD34免疫组化染色,发现腺样囊性癌及粘液表皮样癌中HIF-1α高表达的比例分别为16/23和9/20(69.6%和45%),HIF-1α表达水平与肿瘤临床分期及分化程度无显著性关系,而与肿瘤微血管密度的大小有关。 在以上研究基础上,我们通过基因治疗手段,在常氧状态下,应用脂质体介导的反义寡核苷酸转染技术,反义阻断MC-1和ACC-2细胞HIF-1αmRNA的表达,流式细胞术及MTT法检测肿瘤细胞放射生物学反应的改变。结果表明常氧状态下反义HIF-1α寡核苷酸转染能够显著增加MC-1和ACC-2细胞放射诱导的细胞凋亡比率,并提高其放射敏感性(SF_2值分别降至0.63和0.84)。


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