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肝靶向前体药物胆酸拉米夫定酰胺的合成及其靶向性研究

胡平  
【摘要】:靶向给药系统的重要方法之一是将活性药物制成前体药物。前体药物(prodrug)是活性药物经化学修饰衍生而成的、在体外药理活性差、在体内经化学反应或酶反应使活性的母体药物再生而发挥治疗作用的物质。前体药物进入体内后,通过特定组织中的酶的作用使前体药物降解并释放出原药。这样就可以降低药物对其它非靶向器官的毒性和副作用。 有研究表明,肝脏细胞和小肠上皮细胞上存在大量的胆酸转运体。它们包括位于人体小肠细胞的人小肠细胞钠依赖性胆酸转运体(hASBT)与肝脏细胞膜表面的钠离子-牛磺胆酸转运多肽(NTCP),它能特异性的与胆酸及其一系列衍生物结合从而将其吸收进入细胞内部。从20世纪80年代起,国际上针对胆酸受体的特异性结合展开了一系列的研究,认为利用胆酸转运体可以提高难溶性药物的口服吸收;对肝的靶向用药可以提高肝脏的治疗药物浓度,同时使身体其他部位的毒性反应减小。这些研究还证明了在胆酸的C—24位置上偶联药物并不会导致对肝脏胆酸转运体的亲和性的减弱。 因而我们以去氧胆酸为载体,抗HBV药物拉米夫定(lamivudine)为模型药物,通过化学反应将去氧胆酸与药物结合,提高抗乙肝病毒药物的肝细胞靶向性,从而提高药物的治疗效果。 为了研究前体药物的体外稳定性和体外代谢速度,我们进行了前体药物的稳定性影响因素试验和它在不同溶剂和组织匀浆中的降解。研究结果表明前药在50%甲醇和50%乙醇溶液中基本不发生降解;在人工胃液和人工肠液中仅有微量降解;在血浆和肝组织匀浆中有明显降解,其中在血浆中2小时可降解20.6%,肝匀浆中2小时可降解51.4%。


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