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《四川大学》 2007年
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ALAD基因多态性与铅毒性遗传易感性关系的研究

王永伟  
【摘要】: 研究目的目前对铅中毒的研究已达到基因水平。大量研究显示,铅对不同基因型的个体产生的毒效应存在着差异。δ-氨基-γ-酮戊酸脱水酶(5-amiolevulinic acid dehydratase,ALAD,EC4.2.1.24)的基因有两个ALAD1和ALAD2,位于染色体9q34,长约16kbp。两等位基因决定三种同工酶:ALAD1-1、ALAD1-2和ALAD2-2。它们的表现生物学功能相似,但所带的电荷不同,影响到铅的毒物代谢动力学。此次研究旨在对接铅的人群基因多态性进行研究,寻找铅毒性的遗传易感性因素,为铅中毒的发病机制提供更好的遗传学背景资料,以便早期识别易感人群,为铅中毒的病人进行个体化治疗及其采取针对性健康教育增加新的依据。 材料与方法:用整群抽样的方法,抽取中国西南地区某钢铁有限责任公司的炉前铅作业工人,共201人,其中男性146人,女性55人,全部为汉族。进行现场劳动卫生学调查,采用问卷调查铅接触工人的一般情况和自觉症状,内科体检其健康状况,并收集201份外周静脉血样,检测铅的接触生物标志物(血铅、ALA、ZPP)、效应标志物(BUN、血肌酐、NAG)和血清钙。采用实时定量PCR荧光(RT-PCR)技术检测的方法对ALAD基因进行基因型分析。根据基因分型结果,将铅接触工人分为ALAD1-1、ALAD1-2和ALAD2-2基因型组,并进行比较研究,探讨ALAD基因多态性与铅毒性易感性关系。 结果:(1)研究发现201名铅接触工人中ALAD1-1基因型有178人(88.56%),ALAD1-2基因型有23人(11.44%),未发现ALAD2-2基因型。等位基因ALAD1-1和ALAD1-2的频率分别为94.28%和5.72%。各基因型的分布频率符合遗传学的Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。突变位点位于9号染色体上9q33.1。位于ALAD基因4外显子的第13位,密码子G→C突变(氨基酸K59N突变)。(2)人口学特征和行为生活方式研究显示:ALAD1-1组学历构成高于ALAD1-2组(P<0.05);ALAD1-2组饮酒习惯、吸烟量、口服维生素D及口服钙片占的比例和吸烟率均高于ALAD1-1组(P<0.01)(3)工人健康状况:ALAD1-2基因型组人群头痛、失眠、记忆力下降、恶心、腹痛、腹泻及呕吐等症状的发生率均高于ALAD1-1基因型组人群(P<0.05,P<0.01)。而ALAD1-2基因型人群按工龄分组,10年以上组与10年以下组比较,这些主要自觉症状的发生率均未发现存在差异(P>0.05)。(4)症状记分分析:ALAD1-2基因型组精神神经症状计分和消化道症状计分均高于ALAD1-1基因型组(P<0.01)。(5)不同ALAD基因型血铅状况研究:发现携带ALAD1-2基因型的铅接触工人血铅水平(3.03±0.60gmol/L)高于携带ALAD1-1基因型工人血铅水平(2.30±0.75μmol/L)(P<0.01)。(6)血ZPP、血铅浓度和ALAD基因型间进行线性相关分析。结果表明:ZPP与血铅具有较强的相关性(R~2=0.62)。按ALAD基因型分层,ALAD1-1基因型线性模型的斜率为3.02(P<0.01),而ALAD1-2基因型线性模型的斜率为1.42(P<0.01)。(7)以血铅水平1.50μmol/L为界,考察高铅组和低铅组ALAD基因型分布,发现高血铅组ALAD1-2基因型的分布比例(13.2%)大于低血铅组ALAD1-2基因行分布比例(0.0%)(P<0.05)。进一步以血铅水平1.50μmol/L为界,对血铅水平用Logistic回归模型分析,结果显示:ALAD1-2基因型与血铅水平的联系强度是ALAD1-1基因型的7倍(95%CI:1.93~25.59)(P<0.01)。(8)多元线性回归分析ALAD基因型对血铅浓度的影响。结果发现:性别(β=0.267,P<0.05),吸烟状况(β=0.220,P<0.05),血钙水平(β=0.130,P<0.05),ALAD基因(β=0.181,P<0.01)是都是血铅水平的正性因子;经常参加锻炼情况(β=-0.254,P<0.01)是血铅水平的负性因子。(9)肾功标志物研究发现,ALAD1-1基因型组人群的BUN、CCr及NAG水平高于ALAD1-2基因型组,而血清肌酐前者低于后者,经t检验,血肌酐水平和CCr差异有统计学意义(P<0.05),BUN和NAG水平两组间差异无统计学意义(P>0.05)。相关分析发现:BUN与年龄、血铅呈正相关,与ALAD基因型相关强度不明显;CCr与铅龄、饮酒、口服维生素D及BMI呈正相关;NAG只与血铅呈正相关;血清肌酐与年龄、血铅呈正相关。多元线性回归发现:LogPbB是CCr的负性因子(β_(标化)=-0.366,P<0.01),则是NAG和BUN的正性因子(β_(标化)=0.498,P<0.01;β_(标化)=0.305,P<0.01);饮酒是CCr的正性因子(β_(标化)=0.197,P<0.01),则是血肌酐和BUN的负性因子(β_(标化)=-0.201,P<0.05;β_(标化)=-0.160,P<0.05);BMI只是CCr的正性因子(β_(标化)=0.529,P<0.01)。(10)铅接触工人血压状况分析发现:不同ALAD基因型组工人的收缩压或舒张压水平几乎接近(P>0.05);仅有ALAD1-1基因型组工人的脉搏高于ALAD1-2基因型组(P<0.05)。对血压多元线性回归发现,只有年龄既是收缩压的正预测性因子(β=0.21,P<0.01),同时也是舒张压的正预测性因子(β=0.15,P<0.05),而工龄成为舒张压的负性因子(β=-0.27,P<0.05)。 结论:①本次研究对象为中国西南地区铅接触工人,ALAD1-1基因型分布为88.56%,ALAD1-2基因型为11.44%,未能检测到ALAD2-2基因型。等位基因ALAD-1和ALAD-2的频率分别为0.9428和0.0572,基因型的分布频率符合遗传学的Hardy-Weinberg平衡(P>0.05),同以往报道的中国汉族人群基因分布相似。②本次研究ALAD基因突变位点位于9号染色体上9q33.1(9号染色体上3区3带1亚带),位于ALAD基因4外显子的第13位,以前报道的9q34可能不够精确;密码子G→C突变(氨基酸K59N突变),与以前报道的ALAD-2氨基酸序列第59残基带的赖氨酸(Lys)被天冬酰胺酸(Asp)取代(K59N突变)是同一位置。③ALAD1-2组饮酒习惯(是)、吸烟量、口服维生素D(否)及口服钙片(否)占的比例和吸烟率均高于ALAD1-1组(P<0.01)。说明有必要对ALAD1-2组人群采取针对性干预措施以有效降低铅的摄入。为对进一步工作场所健康教育研究提供信息。④ALAD1-2基因型组人群头痛、失眠症状发生率均高于ALAD1-1基因型组人群(P<0.05,P<0.01)。提示在相同铅接触的条件下,ALAD1-2基因型的人群更易出现铅中毒的症状。而ALAD1-2基因型组人群按工龄分组,10年以上组与10年以下组比较,这些主要自觉症状的发生率均未发现存在差异。提示ALAD1-2基因型人群自觉症状可能出现较早又相对稳定。⑤ALAD1-2基因型组人群精神神经症状计分和消化道症状计分均高于ALAD1-1基因型组(P<0.01)。提示应采取相应有效防护措施,积极促进机体从亚健康状态向健康状态发展。⑥ALAD1-2基因型组人群血铅水平高于ALAD1-1基因型组人群(P<0.01);多元线性回归分析,在相同铅接触条件下ALAD1-2基因型可升高血铅0.181μmol/L,提示ALAD基因多态性可调节血铅水平,从而影响血铅的分布代谢。⑦ALAD1-1基因型组人群血清钙高于ALAD1-2基因型组,血钙低的个体的血铅水平高(β=0.126,P<0.05);口服钙片可以有效降低血铅浓度,都提示钙可与铅发生竞争性抑制,可能预防发生ALAD1-2基因型个体铅中毒。⑧此次研究发现,ALAD1-1基因型组的CCr水平高于ALAD1-2基因型组(P<0.05),血清肌酐前者低于后者(P<0.05),表明编码ALAD酶的基因可能是铅暴露水平对肾功能损害的潜在性影响因素之一。血铅是BUN和NAG的正性因子,影响肾脏功能;但交互作分析用发现,血铅和ALAD1-2基因则是肾功的负性因子。都说明ALAD-2等位基因可能缓解了铅肾毒性急性作用。⑨发现不同ALAD基因型组人群的收缩压或舒张压水平几乎接近(P>0.05);只有ALAD1-1基因型组人群的脉搏高于ALAD1-2基因型组(P<0.05)。⑩不同ALAD基因型铅中毒的机制、临床表现和治疗反应可能存在差异。由于ALAD1-2基因型组人群相对于ALAD1-1基因型组人群血铅水平较高,可能原因是:ALAD2酶与铅结合的较为牢固,延长了血铅在血液中潴留的时间,延缓了铅的急性毒性作用,可能成为铅致肾毒急性毒性的一个保护性因素,但同时生物蓄积也增加铅对其他脏器的慢性毒性作用风险,有必要进行深入研究,为进一步揭示铅对人体的危害、保护工人健康及个体化治疗提供科学依据。
【学位授予单位】:四川大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R595.2

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【参考文献】
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