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《四川大学》 2007年
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结核患者社会行为因素和结核分枝杆菌基因分型的初步研究

陈建  
【摘要】: 结核病是一种严重危害人类健康的传染性疾病,虽然曾经在一定时期内得到有效控制,但最近十多年来,全球结核病发病率和患病率逐年上升,耐药结核,尤其是耐多药结核病患者逐年增多。据世界卫生组织(WHO)估计,全球有近20亿人口感染过结核菌,其中有结核病患者2000多万。每年新发结核病人达800万人以上,每年约200万人死于结核病。 我国是世界上结核病高负担国家之一。2000年全国结核病流行病学调查结果显示:我国约有5.5亿人感染结核病,感染率为44.5%,涂阳病人约150万,活动性肺结核患病率367/10万。总之,结核病已成为一种严重的公共卫生问题。 随着社会经济的发展,人们的社会行为影响着结核病的流行和传播。结核病患者不规范的治疗,常常引起耐药结核,特别是耐多药结核的出现。结核病患者在治疗过程中的心理状态、社会支持和依从性也影响到结核病的治疗效果。因此,正确认识结核病患者的社会行为因素对结核病的治疗和控制具有十分重要的意义。 近几年来,随着分子生物学的迅速发展,耐药结核和基因分型的研究已成为结核病研究的热点问题。据报道,北京家族是一种传播力极强的结核分枝杆菌,该菌是亚洲、北美洲和欧洲东部,尤其是俄罗斯等国家的主要流行株。所以,研究结核分枝杆菌基因分型、主要流行型以及基因型与耐药性的相互关系,对结核分子流行学和耐药结核人群的监测具有十分重要的意义。 目的了解四川和安徽两省结核病患者基本生活状况和结核病患者的社会行为方式。探讨四川和安徽两省的耐药结核病患者产生的主要影响因素,为医生和患者在结核病的整个治疗过程中合理用药、避免耐药、促进患者早日康复提供可靠的依据和临床指导。同时选取四川省部分结核病患者的临床分离株进行基因型分析,从而揭示该地区结核分枝杆菌的基因型分布、主要流行型和不同基因型与耐药性的相互关系。 方法研究选取四川和安徽省结核病防治所作为研究现场,采用系统抽样的方法抽取1489例结核病患者作为研究对象,其中四川省875例,安徽省614例。运用定性和定量研究相结合的方法对选取的研究对象进行一般人口学特征、生活状况、就医行为和耐药影响因素等方面的问卷调查,并抽取部分患者和医生进行深入访谈。从四川省的结核病患者抽取124例患者的临床分离株,首先对其采用生化反应方法进行菌种鉴定和绝对浓度法进行药物敏感性试验。 然后对结核分枝杆菌分别采用MLVA和Spoligotyping方法进行基因分型,并对两种分型方法的结果进行比较。最后,以H_(37)Rv菌株作为对照,采用BioNumerics3.0软件对实验数据进行聚类分析,获得当地基因型和主要流行菌株资料,并采用logistic回归分析主要流行株与耐药结核之间的关系。 结果1、四川和安徽两省的结核病患者在年龄、教育程度、婚姻状况等方面存在统计学差异,但在性别,职业,居住类型、居住地区、患者的人均收入和居住面积等方面没有统计学差异。 2、在调查的结核病患者中,年轻人的社会支持高于老年人;干部和学生社会支持度高于其他职业组;男性和在婚的结核病患者的客观支持和主观支持分别高于女性和其他婚姻状态组;具有高中以上教育程度的结核病患者客观支持最高。 3、两省的结核病患者受到不同程度的社会歧视,其中在工作、人际关系和心理方面的影响最为严重;患者随年龄增加受歧视率有下降趋势;初治患者受性歧视率高于复治患者。 4、流动人口的结核病患者主要以30~50岁为主,其获得耐药率和耐多药率高于常住人口;结核病患者患病后对日常生活影响最大,对夫妻和家庭成员感情的影响最小;患者前一年在医院治疗的直接经济花费显著性高于在结防机构治疗的花费。 5、定性研究表明,结核病的临床治疗失败与结核病诊疗过程中的人为因素有关。结核病患者就医行为受到多方面因素的影响,绝大多数结核病患者存在诊疗延误,尤其是农村和城市贫困人群的结核病患者延误最为突出。老年结核病患者诊疗延误时间长,治疗依从性较差。结核病患者对结核病知识水平缺乏,医务人员的责任心不强。医患关系需要加强。 6、四川和安徽两省结核病患者结核病的总耐药率和耐多药率分别为33.04%和11.08%。耐药结核的发生趋向于对多种药物耐药,但主要趋向于对RIF和/或INH一线抗结核药。 7、四川和安徽两省结核病患者耐药的主要危险因素为复治史、DOTS和依从性差。此外,患者居住类型和患病年限与任意耐药有联系;药品供应也是影响耐多药的一个重要因素。 8、本研究初始耐药率和获得性耐药率分别9.13%和23.91%。四种抗结核药物的耐药率顺位由高到低依次为:RIF(19.4%)、INH(19.3%)、SM(9.1%)、EMB(7.7%)。 9、不同的菌株和同一菌株在不同位点的VNTR DNA指纹图谱呈现出多态性,各位点呈现的等位基因多态性有差异,Mtub21位点的多态性最高,ETR-B位点的多态性最低。 10、本研究采用20个位点的VNTR分型方法使分型分辨率大大提高,该方法简便快速、分型结果数字化。分型结果显示了37个基因型,各型成簇率差异较大。成簇最高的Ⅰ型(45.16%)为主导类型。 11、VNTR研究结果显示:成簇基因型和单一基因型的分离株在年龄,涂片结果和治疗史的分布上存在统计学上差异,而且成簇类型的获得性耐药率高于单一基因型。 12、Spoligotyping分型方法把菌株分为北京家族和非北京家族。北京家族的菌株获得性耐药率高于非北京家族,它是获得性耐药的独立的危险因素。Spoligotiping分型方法和VNTR分型方法有很好的相关性。 结论1、四川和安徽两省的结核病患者的主要人口学特征存在很大的相似性;两省的结核病患者社会支持受到年龄、性别、教育程度和职业的影响。结核病患者面临严重的社会歧视,在很大程度上影响结核病的治疗和管理,可以采取有效的措施来减少这种负面影响。流动人口中结核病患者多为家庭主要劳动力,而且获得性耐药率和耐多药率相对较高。 2、本研究合理地将定量研究和定性研究相结合探讨医患双方的行为因素对耐药结核的影响。两省的结核病患者诊断和治疗过程中延误状况严重,影响结核病的治愈率,耐药结核是导致当地治疗失败的一个重要原因。严格实施DOTS和保持好的依从性是减少耐药结核和提高治愈率的前提条件。提高结核病患者的结核病知识水平,解决结核防治人员短缺,密切医患关系是有效地解决结核病防治的重要措施。 3、四川和安徽两省结核病患者的耐药状况严重,耐药菌株趋向于对多种抗结核药物同时耐药,但以耐RIF和/或INH为主。抗结核药物的耐药率顺位显示了四川和安徽两省两省的结核病治疗有各自的特点。 4、四川和安徽的耐药结核与其社会行为因素有关。严格实施DOTS和提高患者的依从性是减少耐药结核的有效措施。确保结核病患者药品供应的质量,提高患者首次治愈率对降低耐多药结核有着重要意义。 5、采用20个位点的VNTR分型方法进行基因分型,大大提高了分型的灵敏度和分辨率。首次获到了我国四川结核分枝杆菌种群的VNTR分型和spoligotyping资料,揭示了当地占优势的主导类型Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型(北京家族);成簇基因型与耐药结核之间存在某些联系,而且基因型也是影响获得性耐药结核产生的一个重要因素。
【学位授予单位】:四川大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R52;R450

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