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《四川大学》 2007年
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艾滋病病毒母婴传播药物阻断措施的循证研究

王莉  
【摘要】: 第一部分全球艾滋病病毒母婴传播药物阻断措施系统评价的再评价 目的 再评价全球艾滋病病毒母婴传播药物阻断措施的系统评价,探索系统评价的再评价方法和报告质量;分析系统评价同类比较结果,包括药物阻断的优较有效性和安全性,并探讨药物阻断对HIV母婴传播及不同传播时期(早期、晚期传播)的疗效和影响因素。 方法 本研究检索了全球AIDS相关的重要数据库,包括Cochrane Library(2007 Issue 1)、PubMed、EMBASE、CINAHL、AIDSearch、AIDSLINE、AIDSTRIALS、AIDSDRUGS、AIDSinfo、CRD(center of review and dissemination)数据库、CBMdisc,VIP和CNKI及全球或地区AIDS相关会议的会议论文集、政府或非政府组织相关文件等,检索截止到2007年4月20日;联系AIDS母婴传播相关领域内专家,并追查参考文献或引用,利用Google,百度等搜索引擎检索,全面收集世界范围内任何一种抗艾滋病病毒药物阻断HIV母婴传播的RCTs的系统评价或Meta-分析(包括个体病人资料的Meta-分析,IPD Meta-分析)。两名评价员盲法独立筛查文献、质量评价和资料提取,然后交叉核对,存在分歧则征求第三方意见,经讨论解决。采用QUOROM(the quality of reporting of meta-analysis)和Oxman and Guyatt index两种质量评价方法,评价纳入系统评价或Meta-分析质量。根据系统评价或Meta-分析结果,提取或重新计算不同干预措施的统计量:率差(rate difference,risk difference,RD),NNT及其95%CI,对药物阻断的比较有效性、安全性和影响因素进行描述性比较分析。 结果 本研究纳入6篇合格文献,包括2篇Cochrane系统评价和4篇基于个体病人数据(Individual Patient Data,IPD)的Meta-分析。共纳入10个RCTs,包括19篇已发表论文全文和8篇会议摘要。6篇纳入系统评价/Meta-分析对QUOROM18个条目的平均符合率76.9%(中位数14分),对Oxman and Guyatt量表9个条目的平均符合率为57.4%(中位数5分)。其中2篇Cochrane系统评价(Brocklehurst 2002和Brocklehurst 2005)Oxman and Guyatt量表评分均为7分、QUOROM评分分别为13、14分;2篇基于非洲和所有地区母乳喂养人群抗逆转录酶药物预防HIV母婴传播的IPD Meta-分析(Leroy 2005和BHITSG 2004)Oxman and Guyatt量表评分分别为6分和5分,QUOROM评分为14、16分,其他2篇IPD Meta-分析(Lemy 2002、Leroy 2003)Oxman and Guyatt量表评分均为3分,QUOROM评分均为12分。 齐多夫定(Zidovudine,ZDV)无论使用剂量、疗程和用法阻断HIV母婴传播均有效(RD=1-15%,NNT=7-14,p均小于0.05)。与安慰剂比较结果显示,在非母乳喂养人群中,ZDV长疗程预防HIV母婴传播效果最好(RD=15%,95%CI=8.2-21.8%;NNT=6.68,95%CI=12.26);其次是ZDV长疗程(无论是母乳或非母乳喂养人群,在分娩6周后RD=13.4%,NNT=7.44)、任何一种剂量、疗程和用法的ZDV(RD=10.8%,NNT=9.23);再次是短疗程非母乳喂养人群(RD=9.4%,NNT=10.63)、短疗程母乳喂养人群(RD=9.3%,NNT=10.7)。随随访时间延长,ZDV预防效果略有下降:ZDV短疗程在随访6周降为(RD=8.7%,NNT=11.4;2年时任何一种ZDV效果均有下降(RD=8.7%,NNT=11.4)。一项IPDMeta-分析(Leroy 2003)显示,ZDV预防HIV晚期(30天后)母婴传播与安慰剂差异无统计学意义(RD=0.7%,95%CI=-4.3-5.6%)。 ZDV不同疗程比较显示:“长-长疗程”(孕妇28周开始至分娩结束;新生儿出生后开始,共6周)疗效优于“短-短疗程”(孕妇35周开始直至分娩结束;新生儿出生后开始,共3天)(RD=5.9%,95%CI=1.1-10.7%;NNT=17);而“长-短疗程”(孕妇28周开始至分娩结束;新生儿出生后开始,共3天)和“短-长疗程”(孕妇35周开始至分娩结束;新生儿出生后开始,共6周)与“长-长疗程”预防HIV母婴传播的差异无统计学意义(RD=2.3%,95%CI=-1.1-5.6%;RD=2.5%,95%CI=-1.5-6.5%)。 单剂奈韦拉平(Nevirapine,NVP)效果优于超短程ZDV(ultra-short ZDV,即仅产时给药),平均降低HIV母婴传播率8-11%(NNT=9-13),但1个研究(Brocklehurst 2005)显示在标准抗逆转录酶药物治疗(ART)基础上加NVP,NVP无额外优势(OR=1.10,95%CI=0.42-2.86)。IPD Meta-分析(Leroy2005)显示仅长程ZDV+3TC(产前36周到产后1周)比NVP单用预防效果更好(AOR=0.39;p<0.0005);产前短程ZDV(产前36周开始直至分娩结束)、短程ZDV+3TC(产时和产后1周)与短程NVP单用(仅产时、产后1-2天)效果相当(p=0.72或0.17);且NVP效果明显优于超短程ZDV和安慰剂(AOR=1.85,P=0.002;AOR=1.66,P=0.0007)。 齐多夫定联用拉米夫定(ZDV+3TC)无论长疗程(产前36周开始到产后1周)或短疗程(产时到产后1周),预防HIV母婴传播的效果均优于安慰剂(RR=0.52,95%CI=0.35-0.76;RR=0.66,95%CI=0.46-0.94);且长程ZDV+3TC(产前36周到产后1周)疗效优于单剂奈韦拉平(NVP)(AOR=0.39;p<0.0005);但ZDV+3TC短疗程(产时到产后1周)与单剂NVP效果相当(p=0.17);而ZDV+3TC超短疗程(仅产时给药)疗效比单剂NVP差(p<0.01)。 多因素分析显示,影响HIV母婴传播的危险因素包括:母亲低CD4细胞计数和高病毒载量(传播风险增加了2-8倍)、母乳喂养(AOR=1.54,p=0.002)、婴儿低出生体重儿(<2500g)(AOR=1.87,p<0.0001)、男性婴儿(HIV产后晚期传播风险女婴比男婴低40%,即调整后HR=0.6,95%CI=0.4-0.9)。 结论 6篇纳入系统评价或Meta-分析中,4篇(Brocklehurst 2002、Brocklehurst 2005、Leroy 2005和BHITSG 2004)方法学质量评分较高,2篇(Leroy 2002、Leroy 2003)方法学质量较低,且均有未纳入的重要临床试验,因此可能存在选择性偏倚。 与安慰剂比较,无论研究地域/人群(发达国家、发展中国家;母乳喂养或非母乳喂养人群)、ZDV使用剂量、疗程和用法对HIV母婴传播预防均有一定疗效。齐多夫定联用拉米夫定(ZDV+3TC)预防HIV母婴传播有效,且长程ZDV+3TC疗效优于奈韦拉平(NVP)。单剂NVP效果优于超短程ZDV、超短程ZDV+3TC和安慰剂,且与产前短程ZDV、短程ZDV+3TC效果相当。因此齐多夫定(ZDV)单用(无论长短疗程)或联用拉米夫丁(3TC)、单剂奈韦拉平(NVP)都是预防HIV母婴传播的有效药物阻断措施。在发展中国家或中低收入国家,短程ZDV和单剂NVP预防HIV母婴传播安全、有效、简单易行,但需注意随访药物预防的长期安全性、有效性和耐药监测。若资源可得,长疗程ZDV或ZDV+3TC更有效,并有助于减轻药物耐药性。 母亲低CD4细胞计数和高病毒载量、婴儿低出生体重和婴儿性别、母乳喂养是增加HIV母婴传播的独立危险因素,应强调实时监测和干预,推荐人工替代喂养,并研究婴儿性别等因素增加传播风险的机制。 第二部分全球艾滋病病毒母婴传播药物阻断措施比较有效性和安全性的系统评价 目的 对全球艾滋病病毒母婴传播药物阻断措施的RCTs进行系统评价,评价抗艾滋病病毒药物阻断HIV母婴传播的效能、比较有效性和安全性及影响因素;与已有系统评价结果和目前WHO和我国推荐指南进行比较分析,提出艾滋病病毒母婴传播药物阻断策略,为最终建立我国艾滋病病毒母婴传播药物治疗指南提供决策依据。 方法 本研究采用Cochrane系统评价方法,检索了Cochrane Library(2007 Issuel)、PubMed、EMBASE、CINAHL、AIDSearch、AIDSLINE、AIDSTRIALS、AIDSDRUGS、AIDSinfo、CRD(center of review and dissemination)数据库、CBMdisc,VIP和CNKI及全球或地区AIDS相关会议的会议论文集、政府或非政府组织相关文件等,检索截止到2007年4月20日;联系AIDS母婴传播相关领域内专家,并追查参考文献或引用,利用Google,百度等搜索引擎检索,全面收集全球抗艾滋病病毒药物预防HIV母婴传播的随机对照试验。两名评价员独立筛查文献、质量评价和资料提取,然后交叉核对,存在分歧则征求第三方意见,经讨论解决。采用固定效应和随机效应模型进行Meta-分析;采用亚组分析、敏感性分析处理异质性;若资料不能合并则进行描述性分析。 结果 本研究共纳入22个RCTs(共15981例),包括43篇全文和28篇摘要。比第一部分纳入的5个RCTs的系统评价/Meta-分析,多纳入12个RCTs,其余9个RCTs均有更新或补充,因此还多纳入了26篇全文和20篇摘要。仅1个RCT(PACTG 185,2篇全文)与本研究目的不一致而未纳入。 纳入22个RCTs中,Jadad评分显示高质量RCTs(3分及以上)占77.3%(17/22),低质量RCTs(3分以下)为22.7%(5/22)。8个试验(PACTG076、ANRS049、RETRO-CI、Thai-CDC、Thai-PHPT1、Thai-PHPT2、PACTG316、Mashi-part1)分别比较ZDV与安慰剂、ZDV不同疗程比较和母亲ART治疗基础上比较NVP不同用法与安慰剂,均为大样本多中心、随机、双盲、安慰剂对照的RCTs,研究质量高(Jadad评分4个4分,4个5分;7条质量评价标准符合度也较高)。9个试验(PETRA、SAINT、HIVNET012、Chung2005、Gray2005、NAVZ、Taha2004、Thistle 2007、Mashi-part2)分别比较ZDV+3TC不同疗程与安慰剂、ZDV+3TC与NVP、ZDV与NVP、ultra-short ZDV+NVP单剂与NVP单剂、母乳喂养+婴儿长程ZDV与人工喂养+婴儿短程ZDV,均为大样本RCTs,研究质量较高(Jadad评分1个5分、1个4分、7个3分,7条质量标准中随机、分配方案隐藏、ITT处理和基线一致性均较好)。5个试验(HIVNET023、Moodley1998、PACTG1022、BMS AI-094和Kovacs2005)分别比较婴儿NVP不同用法、ZDV+3TC与3TC、ZDV+3TC+NFV与ZDV+3TC+NVP、d4T及ddI和ZDV单用或联用,多为小样本开放性RCTs(Ⅰ/Ⅱ期临床试验),研究质量相对较差,多数质量相关要素不充分,Jadad评分1-2分。 1)齐多夫定(ZDV)单用 Meta-分析显示:纳入4个RCTs(2385例),无论长短疗程、母乳或非母乳喂养人群,ZDV预防HIV母婴传播的效果均优于安慰剂组,降低HIV母婴传播风险43%-50%,且两组死产率、婴儿死亡率、母亲死亡率、早产、低体重儿、出生缺陷、母婴不良反应发生率和母亲产前、产时和产后并发症发生率相似(p>0.05)。1个大样本RCT(1437例)比较了ZDV不同疗程的效果,结果显示:ZDV“长长疗程”比“短短疗程”降低HIV母婴传播风险61%,且两组死产、新生儿死亡、1年内婴儿死亡、母亲死亡、早产、低体重儿、出生缺陷、母婴不良反应发生率相似(p>0.05)。1个大样本RCT(1200例)显示:人工喂养+短程ZDV从产后7月起到18月预防HIV母婴传播的效果优于母乳喂养+长程ZDV,可降低婴儿HIV感染风险的35%-39%,但提高了婴儿7月时的死亡率(9.3%vs 4.9%;P=.003);两组婴儿早产率、低体重儿出生率、出生缺陷率、不良反应发生率相似(p>0.05)。 2) Stavudine(d4T),didanosine(ddI),d4T+ddI 1个小样本RCT(373例)显示:从出生时到24周,无论采用PP分析或ITT分析法,d4T、ddI及其联用与ZDV比较预防HW母婴传播效果均相似,d4T组婴儿死亡率低于d4T+ddI(2/95 vs.9/94,p<0.05),其余各组相似;各组间总不良反应发生率相似。另1个小样本RCT(41例)显示:ddI+ZDV与ddI+安慰剂对婴儿毒性相似,但ddI+安慰剂组中到重度(3级及以上)化学毒性发生率高于ddI+ZDV组(8/20 vs. 2/21;RR=0.24,95%CI=0.06-0.99,p=0.019);且发生更早(RR=5.265;95%CI=1.113-24.914;p=0.013)。 3)奈韦拉平(NVP)单用或联用 纳入3个RCTs(4059例)比较NVP+ART基础治疗与ART基础治疗预防HIV母婴传播的效果,结果显示:在母婴长程ZDV治疗(孕妇从28周到分娩,婴儿到产后7天)基础上,仅Thai-PHPT2(1844例)显示无论NVP-NVP(即母婴单剂)和NVP-placebo(即仅母亲单剂NVP),在6月内预防HIV母婴传播的效果均优于安慰剂,分别降低HIV母婴传播风险的91%和82%。PACTG316(1506例)对孕妇采用了高效抗逆转录酶药物治疗(HARRT)加上母婴sdNVP未出现加成作用(p>0.05)。其余2个RCTs(Thai-PHPT2、Mashi-part1,共2553例)在围产期长程ZDV治疗基础上加上母亲或婴儿单剂NVP与加母婴单剂NVP等效(p>0.05)。因此可能在围产期长程ZDV基础治疗加上母亲或婴儿sdNVP即可达到母婴sdNVP相似的加成作用。两组安全性相似(死产、低体重儿、出生缺陷、母婴严重不良反应等)。1个小样本RCT(75例)显示:NVP不同用法(每周1次、每周2次和每天1次)婴儿HIV感染、死亡率和不良反应发生率均相似(p>0.05)。3个RCTs(1753例)直接比较ZDV与NVP预防HIV母婴传播的效果,NVP可降低HIV母婴传播风险的44%-65%,两组死产、6月内婴儿死亡、母亲死亡、低体重儿、母婴不良反应发生率相似(p>0.05)。3个RCT(3153例)比较了NVP+ZDV与NVP的效果,结果显示:母亲产前和产时未接受ART/NVP治疗时,NVP+ZDV组婴儿HIV感染率和累计感染率均低于NVP单用组(RR=0.63,95%CI=0.42-0.96,p=0.03;RR=0.73,95%CI=0.56-0.96,p=0.02);但在母亲产时接受了单剂NVP或NVP+ZDV组,ZDV在婴儿单剂NVP治疗基础上并未显现有加成作用(p>0.05);婴儿死产率、早产儿、平均出生体重、3-4级不良事件发生率两组差异均无统计学意义(p>0.05)。 4) ZDV+3TC联用 1个大样本RCT(PETRA,1797例)比较了母乳喂养人群ZDV+3TC长疗程(从孕36周到产后1周)、短疗程(产时到产后1周)和超短疗程(仅产时)与安慰剂预防HIV母婴传播的效果,结果显示:15月内,ZDV+3TC无论长短疗程均优于安慰剂,降低HIV母婴传播风险的35%-65%;6周到3月内长程和短程ZDV+3TC均优于超短程,降低传播风险的41%-63%;各组死产、婴儿6周和18月内死亡、出生缺陷和不良反应发生率均相似(p>0.05)。1个大样本RCT(SAINT,1317例孕妇)比较短程ZDV+3TC(产时和产后1周)与NVP(母婴均单剂)预防HIV母婴传播的效果,结果显示:两组婴儿HIV感染率、死产率、母婴死亡率、母婴不良反应发生率差异也无统计学意义(p>0.05)。1个小样本RCT(Moodley1998,20例)显示:3TC单用和ZDV+3TC联用(均从孕38周开始治疗至产后1周)产后1-2周,均无婴儿HIV感染,12月时仅1例感染,且两组药物耐受性均较好。1个小样本RCT(PACTG1022,39例)比较ZDV+3TC+NFV与ZDV+3TC+NVP预防HIV母婴传播的安全性,因NVP组严重不良反应(Stevens-Johnson综合征、暴发性肝功能衰竭致死、ALT升高、疼痛、恶心和呕吐等)超过NFV组(5/17 vs.1/21,p=0.07),且更严重,该试验终止。 结论 基于大样本多中心高质量ROT证据显示: 1.ZDV不同疗程疗法、母婴单剂NVP和齐多夫定联用拉米夫定(ZDV+3TC)均能有效降低HIV母婴传播风险。 2.短程ZDV和NVP单剂疗法在发展中国家可能更经济可行,但缺点是可能药物单用的耐药性(特别是NVP),要注意监测和权衡。 3.母婴单剂NVP效果优于短程或超短程ZDV,且价更廉、使用更方便,因此sdNVP是WHO推荐预防HIV母婴传播最简化的方案。 4.短程ZDV+sdNVP联用,即使是婴儿短程治疗,预防HIV母婴传播的效果仍优于NVP单用,因此WHO推荐为对未接受产前和产时ART治疗或预防孕妇的推荐方案或可选方案。 5.在围产期长程ZDV母婴传播阻断治疗基础上加sdNVP(母亲或婴儿单用)优于基础治疗,且与sdNVP(母婴均用)疗效相似。长程ZDV(从28周到产后1周)加sdNVP母婴均用是WHO指南推荐备选的长程预防方案,根据本研究可修订为sdNVP母亲或婴儿单用,减少NVP耐药。 6.围产期采用了高效抗逆转录酶药物治疗(HARRT)加上母婴sdNVP不易出现加成作用。若资源可得,建议围产期采用HARRT,可有效降低HIV母婴传播风险。 7.产时和产后ZDV+3TC与NVP单用效果相当,且短程ZDV+3TC与3TC单用效果也相似。因此产时和产后ZDV+3TC被WHO推荐为未接受产前ART治疗或预防孕妇的可选治疗方案。 8.若资源可得,长程ZDV+3TC(产前28周到产后1周)预防HIV母婴传播效果比短程ZDV+3TC或NVP单剂更好。 9.已有研究证明,若围产期抗逆转录酶药物阻断(ART),结合人工喂养,既可以减少HIV母婴传播风险,也可缩短围产期ART使用时间,减少耐药性和药物不良反应。 基于小样本RCT证据显示: 10.d4T、ddI及其联用与ZDV或d4T+ddI联用与单用比较预防HIV母婴传播效果和总不良反应发生率相似,但存在较大安全性问题。ddI+ZDV联用可能安全性高于ddI单用,但尚无其有效性证据。由于上述研究中样本量较小,随访时间较短,且研究质量不高,其预防效果和安全性仍需进一步研究。 11.ZDV+3TC+NVP或ZDV+3TC+NFV是WHO和我国推荐的一线用药方案,但小样本试验显示前者药物不良反应(多数与肝功能异常有关)和因药物毒副作用停药发生率均高于后者,需进一步研究比较其安全性和有效性。
【学位授予单位】:四川大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R714.7;R512.91

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