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RP-HPLC对不同环糊精衍生物与西洛他唑包合性研究

王巍  
【摘要】:西洛他唑(Cilostazol)属于抗血小板聚集药,主要通过抑制血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶活性,从而增加血小板及平滑肌内cAMP浓度、发挥抗血小板作用及血管扩张作用。西洛他唑在临床上具有重要的用途,可用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症,改善肢体缺血所引起的慢性溃疡、疼痛、发冷及间歇跛行等缺血性症状[1-3]。但是西洛他唑味苦,微溶于水,生物利用度低,其使用范围受到了一定的局限,而环糊精及其衍生物都具有特殊的环状中空圆筒形结构,具有疏水的内腔和亲水的外表,对药物分子具有包合作用,从而可以改善药物的理化特性,如改善药物的溶解度,掩盖药物的不良气味,提高药物的稳定性、溶出度和生物利用度等[4-8]。为了提高西洛他唑溶解度和生物利用度,掩盖其不良味道,本课题以西洛他唑为研究对象,首次采用RP-HPLC法在不同温度下对不同取代基和不同取代度环糊精衍生物与西洛他唑的包合作用性质进行了研究,测定了六种不同环糊精衍生物与西洛他唑的包合平衡常数,确定了主客分子包合摩尔比,并进一步研究和讨论包合过程的热力学变化。同时制备了六种不同环糊精与西洛他唑的超分子包合物,并对其进行了表征和评价。本研究为不同环糊精衍生物与西洛他唑的超分子包合物的工业化生产提供了一定的理论和实践基础。本文研究内容和实验结果如下: (1)当色谱柱温度分别设为25℃、37℃、45℃时,采用RP-HPLC对不同取代基的环糊精衍生物与西洛他唑的包合作用性质进行研究。主要考察主客分子包合摩尔比,测定β-CD、HP-β-CD、DM-β-CD、SBE1-β-CD四种不同环糊精与西洛他唑的包合平衡常数以及包合过程中的热力学参数(ΔG、ΔH、ΔS)的变化。结果表明,当不同取代基的环糊精衍生物与西洛他唑在温度分别为25℃、37℃、45℃时发生包合作用,其主客分子包合摩尔比均为1:1,包合平衡常数大小依次为KSBE1-β-CD﹥KDM-β-CD﹥KHP-β-CD﹥Kβ-CD。西洛他唑与四种不同环糊精的包合过程为放热反应(ΔH0),故随着温度的升高,包合过程将向着解离的方向进行。同时,包合过程为熵值减小的过程。包合过程的吉布斯自由能(ΔG)在温度为25℃、37℃、45℃时均为负值,表明该包合过程在上述不同温度下可自发进行。 (2)当色谱柱温度分别设为25℃、37℃、45℃时,采用RP-HPLC对不同取代度的环糊精衍生物与西洛他唑的包合作用性质进行研究。主要考察主客分子包合摩尔比,测定SBE1-β-CD、SBE4-β-CD、SBE7-β-CD三种不同取代度的SBE-β-CD与西洛他唑的包合平衡常数以及包合过程中的热力学参数(ΔG、ΔH、ΔS)的变化。结果表明,当取代度为1、4、7的SBE-β-CD与西洛他唑在温度分别为25℃、37℃、45℃时发生包合作用,其主客分子包合摩尔比均为1:1,包合平衡常数大小依次为KSBE7-β-CD﹥KSBE4-β-CD﹥KSBE1-β-CD。西洛他唑与三种不同取代度的SBE-β-CD的包合过程为放热反应(ΔH0),适当地降低温度有利于包合物的形成与稳定。同时,包合过程为熵值减小的过程。包合过程的吉布斯自由能(ΔG)在为25℃、37℃、45℃时均为负值,表明该包合过程在上述不同温度下可自发进行。 (3)进行了RP-HPLC对不同CD衍生物包合物含量测定的方法学研究,建立了RP-HPLC测定不同CD衍生物/西洛他唑超分子包合物中西洛他唑含量的分析方法。采用Agilent Extend C18色谱柱(4.6mm×150mm,5μm),流动相为乙腈-水(40∶60),流速1.1 mL/min,检测波长254nm。西洛他唑在5.2~208μg/mL浓度范围内线性关系良好(r=0.9999);平均加样回收率分别为99.41%、100.07%、99.63%、99.96%、99.40%、99.71%;RSD分别为0.41%、0.65%、0.66%、0.86%、0.27%、0.83%。结果表明,该方法准确可靠、专属性强、重复性好,为不同CD衍生物/西洛他唑超分子包合物的质量控制提供了参考。 (4)采用超声波法制备了六种不同环糊精与西洛他唑的超分子包合物,采用X-衍射法和红外分光光度法对其进行了表征,采用RP-HPLC对其包封率和含药量进行了评价。结果表明,六种不同环糊精均与西洛他唑均形成了超分子包合物,不同环糊精包合物中药物含量高低依次为: Cilostazol-β-CDCilostazol-DM-β-CDCilostazol-SBE1-β-CDCilostazol-HP-β-CDCilostazol-SBE4-β-CDCilostazol-S BE7-β-CD;包封率大小依次为:Cilostazol-SBE7-β-CDCilostazol-SBE4-β-CDCil- ostazol-SBE1-β-CDCilostazol-HP-β-CDCilostazol-DM-β-CDCilostazol-β-CD .


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