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《重庆大学》 2012年
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仙鹤草黄酮及三萜组分多途径干预Ⅱ型糖尿病的研究

周雪梅  
【摘要】:根据国际糖尿病联邦组织调查统计表明:II型糖尿病(T2DM)已经成为了继癌症,心血管病后的危害人类健康、剥夺人类生命的第三大杀手。以“整体医学”理念为指导,综合考虑T2DM及其并发症发生、发展的各种因素,寻找高效、低毒、多靶点发挥作用的药物有望成为防治T2DM及其并发症的新策略。本课题以中医传统用于T2DM治疗的中药—仙鹤草为研究对象,基于其治疗T2DM物质基础不明、作用机制不清楚的现实,借鉴“中药药效组分”和“整体医学”理念,综合采用天然药物化学、药理学、生物化学和细胞生物学等多学科的理论和技术,以氧化应激、а-葡萄糖苷酶活性和胰岛素抵抗为靶点,研究阐明仙鹤草干预T2DM的药效组分的物质基础,并初步探讨其活性组分多途径干预T2DM的药理活性和作用机制。主要工作和结论如下: ⑴采用现代分离技术,建立仙鹤草的黄酮组分(FC)和三萜组分(TC)的分离制备工艺,利用分光光度法测定两个活性组分的总黄酮和总三萜含量,采用HPLC技术,对其活性组分的主要物质基础进行定位和表征。①采用硅胶柱和LH20分离柱,建立了仙鹤草的FC和TC的分离制备工艺;②分光光度法测得仙鹤草的FC总黄酮含量为316.53±6.37mg/g,TC的总三萜含量为415.97±5.15mg/g;③通过HPLC对其活性组分进行物质表征定位,发现FC中含有槲皮苷、银椴苷、杜荆苷、异杜荆苷、金丝桃苷、木犀草素、芦丁、芹菜素、山奈酚、花旗松素、儿茶素、木犀草素-7-O-葡萄糖苷等;TC中含有熊果酸、4-羟基熊果酸、科罗羧酸、马斯里酸和齐墩果酸等;④对FC和TC中的单体的种类和各自的相对百分含量与仙鹤草95%和50%乙醇提取物进行了比较,结果表明该分离制备工艺基本能比较完整的保留仙鹤草全草提取物中的黄酮类和三萜类物质群。 ⑵采用DPPH体系、H_2O_2-Fe~(2+)体系、ABTs+·体系和β-胡萝卜素/亚油酸体系,系统研究了仙鹤草FC和TC的清除自由和抗脂质过氧化的活性。①FC对DPPH、 OH和ABTs+·均具有较强的清除活性,其半数清除浓度(EC_(50))分别为:7.73、3.64和5.90μg/mL;TC的自由基清除活性较弱,EC_(50)分别为:100、35.18和100μg/mL;阳性对照对此3种自由基的EC_(50)分别为:7.69、3.14和2.54μg/mL;②F C和TC具有一定的抗脂质过氧化的活性,二者抑制β-胡萝卜素淬灭的半数抑制浓度(IC_(50))分别为41.77和98.54μg/mL,活性小于阳性对照BHT(IC_(50)=1.84μg/mL),差异显著(p0.05)。 ⑶对FC和TC活性组分抑制а-葡萄糖苷酶活性和其酶动力学进行了评价。①FC和TC具有较强的а-葡萄糖苷酶抑制活性,其IC_(50)分别为3.67和8.72μg/mL;②仙鹤草FC和TC配比为4:1、1:4和1:1时,配比组分均具有较好的а-葡萄糖苷酶抑制活性,其IC_(50)分别为3.93、10.39和9.39μg/mL,仙鹤草中FC和TC的自然配比(4:1)具有更强的抑制а-葡萄糖苷酶的活性;③酶动力学研究表明FC为竞争性抑制剂,TC为非竞争性抑制剂,可以初步验证,仙鹤草FC和TC对а-葡萄糖苷酶的活性具有协同增效的抑制作用。 ⑷以3T3-L1为模型,通过对细胞分化形态,三酰甘油含量和影响分化相关的因子的基因表达的检测,探讨了FC和TC两个活性组分对前脂肪细胞分化的影响。①从FC和TC对前脂肪细胞分化的形态和三酰甘油含量的累积的影响可以看出,TC比FC处理下生成的脂滴体积较大,且具有更强的促进胞内三酰甘油的累积的作用;②仙鹤草FC和TC的两个活性组分在一定的浓度范围内具有明显的促进PPARγ、Cebp-а、SREBP-1激活表达,且FC具有与阳性对照相当的较强地促进PPARγ表达的活性;FC和TC对于下游的促进脂肪过度累积和大脂滴形成的调控基因(AP2)和游离脂肪酸形成的调控基因(LPL)具有比阳性对照更好的抑制调控作用;而对于GLUT4和Adiponectin的表达在浓度达到一定的范围时,具有很好的增效作用。因此,可以初步的推论仙鹤草的活性组分是通过选择性地调控和激活PPARγ的表达,这有别于传统的激动剂的完全激活的形式,在对外周胰岛素敏感性进行改善的同时能相对的减少胞内大量脂肪滴累积造成的副作用,同时能避免了游离脂肪酸的形成而进一步造成胰岛素抵抗的危害;③根据配比复合组分结果分析,仙鹤草的FC和TC自然配比(4:1)物质基础在功效配比上具有较好的优势。
【学位授予单位】:重庆大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:TQ461;R285

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【参考文献】
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