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《重庆大学》 2002年
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用于内毒素血症治疗的新型吸附剂的设计和实验研究

邵阳  
【摘要】: 内毒素(Endotoxin,ET)是G-菌细胞膜的主要成分,是导致内毒素血症(Endotoxemia,ET血症)的主要原因。内毒素血症的治疗缺乏有效药物。多粘菌素B(polymyxin B,PMB)能够灭活内毒素和抑制G-菌,但由于其对肾有毒副作用,以及难以从血液中清除,因此血液给PMB治疗内毒素血症受到限制。 近年来,利用固定有亲和配基的吸附剂血液灌流清除血液中内毒素,取得了较好的效果。本文以PMB为亲和配基固定到大孔聚苯乙烯微球载体上,制成了新型内毒素亲和吸附剂。用固定有配基的吸附剂血液灌流含有内毒素的血浆,观察其对血浆中内毒素的清除作用,和对内毒素血症大鼠的治疗效果,并对其吸附性能、吸附机理和血液相容性进行了研究。其主要工作和结论如下: ①接有配基聚苯乙烯微球制作。 通过改变聚苯乙烯微球上的活性基团,并接上不同长度的碳氢臂,制得含有不同长度的载体。在此基础上,以戊二醛为偶联剂,将配基PMB偶联到载体上,制成了吸附微球。用红外光谱、X射线光电子能谱法(XPS)、生化检测等手段分析,结果表明PMB被成功地偶联到载体上。同时还对影响PMB配体固定化量的各种因素也做了初步探讨,结果如下:戊二醛固定化PMB的最适条件为,PMB配体的初始浓度为4mg/ml时活化效率最高;活化载体时pH值为7.0;戊二醛的活化浓度为5%;偶联时的pH为7.0;偶联时间大于4小时。 ②接有PMB配基聚苯乙烯微球体外静态吸附的研究 结果发现,本实验合成的吸附微球(H-PMB、G-PMB)对内毒素有很强的亲和吸附能力,可以清除水、NaCl溶液和葡萄糖溶液中的内毒素。在NaCl溶液体系中,随氯化钠(NaCl)浓度增加,溶液中内毒素清除率下降。此外,溶液pH值也直接影响吸附微球对内毒素的吸附效果,随着pH值升高溶液中的内毒素清除率下降。可能的原因是,在pH较低时,溶液中H+和吸附微球上配基PMB分子上活性集团氨基结合形成季铵盐,减少了PMB作用效率。 ③接有PMB配基聚苯乙烯微球体外血液灌流的研究 结果发现,合成的吸附剂能降低血浆中内毒素的水平,血液灌流流速也影响吸附效果。随着流速增加,血浆中残留的ET浓度也在增加。 ④接有PMB配基聚苯乙烯微球对内毒素血症大鼠血液灌流的研究 1)结果显示,经颈静脉一次性给予大鼠注射来自大肠杆菌的LPS(Ecoli O111:B4,0.5mg/kg,Sigma公司),可以引起大鼠血浆肿瘤坏死因子(Tumor necrosis WP=5 factor-α,TNF-α)、白介素-1(Interleukin,IL-1)水平和平均动脉压(Mean artery pressure,MAP)的变化。 2)本实验合成的吸附微球(H-PMB、G-PMB)能清除内毒素血症大鼠血液中内毒素,降低TNF-α、IL-1水平,改善MAP 3)血液灌流后血液粘度血球压积明显得到改善,表明合成的吸附剂能改善内毒素血症大鼠的血液流变学特性。 ⑤接有PMB配基聚苯乙烯微球血液相容性的研究 实验发现,用合成的吸附微球(H-PMB、G-PMB)对内毒素血症大鼠进行血液灌流,对白细胞、血小板影响均较小。这表明合成的吸附材料具有较好的血液相容性。 ⑥结论 1)用带间隔臂的胺化物对氯甲基化微球胺化、使其间隔臂延长。该化合物带有一长间隔臂,有利于PMB与LPS的结合。可以避免较大微球颗粒产生的空间位阻,影响微球与LPS结合。 2)接有PMB聚苯乙烯微球对水、生理盐水、葡萄糖溶液和血浆中的内毒素具有亲和吸附能力。 3)本文实验发现NaCl浓度、pH值影响吸附剂的性能。提出优化血液灌流条件(NaCl浓度、pH值、时间)可以改善吸附剂对ET的吸附效率。 4)用接有PMB聚苯乙烯微球的血液灌流可显著地降低内毒素血症大鼠血液中的内毒素、TNF-α水平,并能改善MAP。用接有PMB聚苯乙烯微球血液灌流可作为内毒素血症治疗的辅助手段。 5)聚苯乙烯微球具有良好的血液相容性和化学反应功能,是理想的载体材料。 6)固定化PMB的聚苯乙烯微球用于血液灌流,解离在血液中浓度较低,有效地避免了其直接用于治疗产生的副作用。
【学位授予单位】:重庆大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R94

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【参考文献】
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