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《重庆大学》 2005年
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唑来膦酸的合成和质量标准的建立

白小清  
【摘要】: 高钙血症和恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤患者的常见疾病,危及患者的生命并给患者带来巨大的痛苦。20世纪80年代以来,人们研究开发了骨吸收抑制剂双膦酸盐类药物,并成功地用于骨钙代谢疾病和一些骨相关疾病的治疗。唑来膦酸是用化学合成法获得的异环型第三代双膦酸盐类药物,是目前为止临床试验显示作用最强的双膦酸盐类药物。唑来膦酸通过抑制破骨细胞活性来抑制骨吸收,降低血清钙水平,抑制肿瘤细胞的生长,能有效治疗恶性肿瘤所致的高钙血症、多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移以及变形性骨炎,还有望用于骨质疏松症的治疗。 本文首先综述了双膦酸盐类药物及唑来膦酸的药效学、毒理学、药代动力学和临床应用等方面的研究进展,然后设计了唑来膦酸的合成路线,以咪唑为起始原料,合成了唑来膦酸。并在合成唑来膦酸的基础上,进行了唑来膦酸的质量研究工作,制订了唑来膦酸的质量标准。研究的主要内容和结果如下: 1、合成了唑来膦酸原料药。以咪唑为起始原料,以聚乙二醇为相转移催化剂,与氯乙酸乙酯经N-烷基化反应制得2-(1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯,再经水解、成盐反应制得2-(1H-咪唑-1-基)乙酸盐酸盐,再与磷酸/三氯化磷反应、水解制得唑来膦酸。总收率为27.9%(以咪唑计)。所得目标产物经元素分析、红外吸收光谱、核磁共振碳谱、氢谱、磷谱、质谱确证其结构与唑来膦酸结构相符。 2、制订了唑来膦酸的质量标准。本文在合成唑来膦酸的基础上,对唑来膦酸进行了详细的质量研究工作。其质量研究工作包括理化常数测定、鉴别、纯度检验、含量测定几个方面的内容。理化常数测定主要研究了唑来膦酸的外观性状、引湿性、溶解度、熔点和晶型。鉴别项包括唑来膦酸的紫外吸收光谱、红外吸收光谱、高效液相色谱和磷酸盐鉴别。纯度检查包括有关物质、游离磷酸盐、溶液的澄清度与颜色、酸度、干燥失重、重金属、砷盐、氯化物、有机残留溶剂检查。有关物质检查考察了薄层色谱法和高效液相色谱法,选定了高效液相色谱法。含量测定考察了络合滴定法和高效液相色谱法,最后采用高效液相色谱法作为含量测定的方法。在质量研究的基础上,制订了唑来膦酸的质量标准。经检验,该标准能有效地控制产品的质量。
【学位授予单位】:重庆大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:TQ463.6

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【引证文献】
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