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《重庆大学》 2007年
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一种低密度脂蛋白选择性吸附剂的制备及其性能研究

麻开旺  
【摘要】: 心脑血管疾病是威胁人类身体健康和生命的主要疾病,动脉粥样硬化是导致心脑血管疾病发生发展的重要因素,而医学研究和临床实践已证实血液中低密度脂蛋白(LDL)的异常升高是导致动脉粥样硬化发生发展和恶化的重要的独立的危险因素,且降低血液中LDL的水平可以降低心脑血管疾病发生的几率。 临床上降低血液中低密度脂蛋白的水平的疗法有药物疗法、饮食控制疗法和血液净化疗法。临床文献报道当病人的LDL的水平超过了300 mg/dL(生理正常参考值为≤120 mg/dL)或者家族性高脂血症患者(FH),对这种情形下目前采用血液净化疗法对其进行治疗时所取得的效果是上述三种方法中综合效果最好的。高脂血症的血液净化疗法是将患者血液经由医用管路引到体外后,以物理或化学的方式对血液或血浆进行或吸附,或分离,或过滤,或置换等处理,使血液/血浆中的致病物质(这里主要针对的是LDL)被清除掉而快速地降低至生理安全值范围,从而达到快速降脂并为后续的药物和饮食控制疗法赢得时间和创造便利的条件实现对疾病的预防和治疗的目的。血脂净化疗法的关键是LDL的分离技术,血脂净化材料则是隶属于此关键分离技术范畴。目前血脂净化疗法中综合性能最为优秀的是德国人发明的“肝素诱导沉淀法”即“HELP”法,其是基于血浆-肝素缓冲混合液在PH=5.12下形成“LDL-纤维蛋白原-肝素”复合沉淀物后而将其滤过去除的原理来实现对LDL的快速清除的。但此法由于采用的是游离的肝素,会存在因肝素(临床上长期使用的一种优良的医用抗凝剂)的过量使用而使病人因不凝血而由此出现出血性危险的不安全因素的可能。本研究在综合国内外现有血脂净化材料的优缺点的基础上,拟新设计和研制一种LDL选择性吸附剂,要使其避免上述“HELP”法中的不足,同时在性能上拟要达到安全、有效、实用,并且在生产上要相对简单容易且成本相对低廉、可推广性和可普及性相对较高等目标。 本文利用LDL分子呈正电性(其分子中的B100结构中含有特有的呈正点性的赖氨酸和精氨酸),配基肝素分子呈强负电性(其分子中含有丰富的呈强负电性的磺酸基,以及羧基和羟基),二者能够通过静电作用进行特异性亲和结合的原理,独特地将配基肝素以共价键(保证了稳定性)的方式借助双官能团连接剂(戊二醛)的帮助下通过固-液非均相分两步合成法将其固载到载体(聚乙烯醇,PVA-1799,FDA批准的药用辅料,生物相容性好,表面官能基团丰富且唯一以利于表面改性)固体表面上而拟制得该目标LDL选择性吸附剂。 本研究考察了配基肝素固载到载体表面上去的固定化工艺参数(如物料比、反应时间、催化剂用量等)对配基肝素固定量的影响情况,考察结果是当载体PVA-1799颗粒(以克为单位)与双官能团连接剂(50 %的戊二醛水溶液,以mL为单位)的物料比为1:3时,且在78℃的回流温度下反应约5 h,浓盐酸催化剂的用量约为50 %戊二醛水溶液用量的1 %左右时,能够获得较高的配基固定量;对所制得的LDL选择性吸附剂通过IR红外表征和XPS表面分析技术表明此技术能够成功地将配基肝素以共价键的方式固载到载体表面上;通过含量测定结果表明本技术可使每克载体的表面上约固载18 ~25μg的配基肝素;所研制得的LDL选择性吸附剂在弱碱性(PH7.2~9.5)环境下对LDL具有较高的选择性吸附效力;当4份稀释血浆(2份人原高脂血浆+2份缓冲稀释液,以mL为单位)与1份吸附剂(以g为单位)在动态循环2~4 h的接触吸附滤过过程中,该吸附剂对LDL的选择性吸附清除效率在60 %左右,表明所研制的吸附剂是较有效的,达到了项目合同中的预期研制目标(40 %~80 %)的要求。此外,本吸附剂对血液的相关成分的影响中,其负影响的程度有的可以忽略,有的在临床上在可以接受的范围。 按《医疗器械生物学评价国家标准》中的相关标准和规定对所研制的LDL选择性吸附剂的安全性进行了初步评价考察,主要评价了其细胞毒性试验、急性全身毒性试验、体内过敏试验、热源试验、内毒素试验、溶血试验、凝血试验、血小板粘附试验、血常规分析试验、补体试验、酶学系统试验、无机离子指标试验、初步的动物试验等,这些试验的初步结果表明本吸附剂是安全可用的。 本研究还对载体(国产聚乙烯醇-1799)固体表面的羟基数量进行了初步的测定,从测定的初步结果发现,其表面上可用于表面改性修饰的活性官能团羟基的数量很低,约在10-7mol/cm2数量级,故从本质上来说,表面修饰率是低的。 本研究还对不同的LDL选择性吸附剂的制备工艺进行了对照考察,结果表明配基肝素被固定化到载体上后,其空间自由度的高低不仅影响其抗凝性能,同时也影响其对LDL的选择性吸附效力,即空间自由度较高,其选择性吸附LDL的效力也较高。 结论:本文所研制的LDL选择性吸附剂对LDL具有较高的吸附效率,在指定的条件下其效率约在60 %,且初步的评价结果表明其是安全有效的,另外其制备的技术路线相对较简单容易实现且预期成本相对较低,达到了本项目开发的预期目标。
【学位授予单位】:重庆大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:TQ424

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