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IL-10对于星形胶质细胞中IDO表达的调控作用

张金锦  
【摘要】:吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine2,3-dioxygenase, IDO)是哺乳动物细胞中负责色氨酸代谢的限速酶,它催化色氨酸沿着犬尿氨酸途径降解为一系列代谢产物。当中枢神经系统处于炎症、感染或创伤等病理条件下,脑内的IDO会被诱导过量表达,导致局部色氨酸浓度下降并致毒性代谢产物积聚,从而引起神经元功能异常甚至死亡。在多种中枢神经系统疾病中均检测到IDO表达增加及活性增强,提示色氨酸-犬尿氨酸代谢途径与多种中枢神经系统疾病相关。 神经免疫学研究揭示中枢神经系统疾病多与炎症发生密切相关,由于中枢存在促炎症与抗炎症因子表达,并且两类因子的力量平衡消长在一定程度上决定着疾病的病理变化。通常情况下,促炎物质脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、干扰素-γ(Interferon-γ, IFN-γ),白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)等可加剧中枢疾病的进程,而抗炎因子白介素-4(IL-4),白介素-10(IL-10),转化生长因子-β(transforminggrowth factor-β, TGF-β)等则可抑制中枢炎症进程。IL-10作为典型的抗炎症因子,可显著抑制促炎症因子产生及炎症反应,发挥神经保护作用。但是关于IL-10的中枢效应是否通过影响色氨酸-犬尿氨酸代谢途径发挥作用还有待探索。 本研究通过建立原代星形胶质细胞培养作为体外模型,探索IL-10对于神经系统IDO产生及活性的调控作用,并进一步探讨IL-10对于IDO表达调控的分子机制与信号通路。从出生后一天(P1)或两天(P2)的C57BL/6J小鼠大脑皮质中分离星形胶质细胞进行原代培养,通过免疫荧光法鉴定细胞纯度。使用1μg/ml LPS作用于星形胶质细胞,分别使用实时PCR方法检测细胞中IDO mRNA,以免疫荧光以及免疫印迹方法检测IDO蛋白表达水平,并用比色法检测IDO活性变化。采用外源加入10ng/ml重组小鼠IL-10分别观察其对经或不经LPS诱导的星形胶质细胞IDO表达和活性的影响,然后检测IL-10对I-κBα磷酸化水平来反映其对NF-κB活性影响。 实验结果表明,培养的星形胶质细胞纯度高于95%,LPS作用24h后显著诱导星形胶质细胞IDO mRNA表达增加,与未刺激组相比具有显著差异(P 0.05),作用48h后IDO阳性细胞数目增多,并且免疫印迹结果发现蛋白水平显著提高(P0.05),96h后活性水平显著增强(P 0.05)。IL-10在无LPS刺激时,对IDOmRNA,蛋白和活性水平影响均略有增强。在经LPS诱导情况下,IL-10显著抑制IDO mRNA表达,与LPS组相比效果显著(P 0.05),并且免疫荧光结果发现IDO阳性细胞数目减少,蛋白水平与LPS组相比表达下降(P 0.05),且活性表现出下降水平。对NF-κB影响方面,IL-10显著降低LPS引起的I-κBα磷酸化水平,对NF-κB活性起到抑制作用。 本研究中,发现LPS显著诱导星形胶质细胞IDO表达,而IL-10对LPS引起的IDO表达具有明显抑制效应,这种作用至少部分是通过抑制NF-κB活性实现的。由于IDO在中枢神经系统疾病中发挥重要作用,因此发现IL-10对IDO在中枢表达和活性的调节作用,不仅为IL-10发挥神经保护作用的机制提供新的理论解释,也为中枢神经系统疾病的治疗提供新的靶点。


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