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达卡巴嗪长循环脂质体的制备及体内药代动力学、药效学初步研究

王丽  
【摘要】:恶性黑色素瘤(malignant melanoma,MM)简称恶黑,是来源于皮肤粘膜等黑素细胞的恶性肿瘤,近年来已经成为发病率增长最快的肿瘤之一,年增长率为3%-5%。我国黑色素瘤患者死亡与新发病例的比例明显高于全球平均水平。黑色素瘤治疗难度大、死亡率高,已成为一种严重威胁人类健康的恶性疾患。目前早期的原位黑色素瘤以手术切除的方法可以取得较好的疗效,而中、晚期的预后较差,尚无有效的治疗手段,主要手段仍然是在术后予以全身辅助的化学治疗。达卡巴嗪(Dacarbazine,DTIC)是恶性黑色素瘤的一线化疗药物,但达卡巴嗪存在显著缺陷,例如剂型单一,稳定性差,配制使用繁琐,患者顺应性低,临床有效率低,不良反应严重,对脑转移无效等。为扩展恶性黑素瘤的化疗方案,提高达卡巴嗪抗肿瘤效应,降低毒副作用,本课题将达卡巴嗪用长循环脂质体进行装载,并对其药代动力学和体内药效学进行了初步评价。本文主要从以下几部分进行研究:第一部分,采用大豆卵磷脂和胆固醇作为原料,分别尝试逆向蒸发法和硫酸铵梯度法制备达卡巴嗪脂质体,以包封率为指标,筛选达卡巴嗪脂质体的制备方法;采用单因素考察法考察影响达卡巴嗪脂质体包封率的因素,筛选最佳处方和工艺。结果显示硫酸铵梯度法更适合制备达卡巴嗪脂质体,制得的脂质体包封率为63.67%;单因素考察实验显示磷脂胆固醇比、药脂比、硫酸铵溶液浓度、透析液种类、透析时间等因素对达卡巴嗪脂质体包封率的影响较大,孵育温度和孵育时间对其影响较小。第二部分,在达卡巴嗪普通脂质体的处方工艺基础上,增加功能化磷脂材料二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG_(2000)),制备聚乙二醇修饰的达卡巴嗪长循环脂质体(DTIC-PEG-LP),并对其包封率、载药率、形态、粒径分布、Zeta电位、稳定性和体外释药行为等进行评价,并与达卡巴嗪普通脂质体进行比较。实验结果显示制得的达卡巴嗪长循环脂质体外形圆整,表面光滑,粒径分布均匀,平均粒径在100-200nm之间,PDI值在0.2左右,Zeta电位-50mV左右,包封率大于60%,载药量大于5%;稳定性实验显示4℃冰箱保存7天稳定良好,脂质体混悬液外观和包封率均无明显改变;体外释放实验显示,在PBS6.5和PBS7.4释放介质中有一定缓释功能。第三部分,建立超高效液相色谱-质谱联用法(HPLC-MS/MS)用于测定血浆中达卡巴嗪的浓度,并进行专属性、标准曲线和定量下限、精密度和准确度、基质效应和稳定性等方法学验证。用HPLC-MS/MS测定达卡巴嗪长循环脂质体经大鼠尾静脉给药后各时间点达卡巴嗪的血药浓度,以考察达卡巴嗪长循环脂质体的药代动力学行为,绘制药代动力学曲线,求算药代动力学参数,并与达卡巴嗪溶液进行比较。方法学验证结果显示建立的超高效液相色谱-质谱联用法方法灵敏可靠,体内药代动力学实验显示达卡巴嗪长循环脂质体在大鼠体内的AUC_(0-t)和C_(max)均大于达卡巴嗪溶液。相比普通溶液剂,长循环脂质体能提高达卡巴嗪的血药浓度,有利于增强达卡巴嗪的疗效。第四部分,通过皮下注射B16-F10细胞混悬液至C57BL6小鼠背部皮肤,建立黑色素瘤荷瘤小鼠模型。分别以生理盐水组,空白脂质体组,达卡巴嗪溶液组作对照,以小鼠体重、瘤体大小、小鼠生存时间考察达卡巴嗪长循环脂质体的抗肿瘤效应。结果显示达卡巴嗪长循环脂质体组小鼠肿瘤平均体积696.63±536.82mm~3显著小于达卡巴嗪溶液组平均体积5128.93±1120.49mm~3(P0.05),达卡巴嗪长循环脂质体组小鼠中位生存时间为35天,长于达卡巴嗪溶液组中位生存时间26天。在黑色素瘤荷瘤小鼠模型中,达卡巴嗪长循环脂质体体内抗肿瘤效应优于达卡巴嗪溶液。
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