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《重庆医科大学》 2011年
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急性期川崎病信号转导和转录激活因子3的表达及意义

李永钦  
【摘要】:背景:川崎病(Kawasaki disease)是在儿童中最常见的一种自身免疫性血管炎综合症,病在世界各个范围中均有报道。典型的临床表现为持续性发热,球结合膜充血,口唇潮红,手足硬性肿胀和脱屑以及全身皮肤、粘膜、淋巴结炎等等。川崎病主要是免疫系统的异常活化和血管内皮的广泛损害,受累器官主要为全身的中小动脉,尤其是心脏的冠状动脉,而且一部分患儿可有冠状动脉扩张及冠状动脉瘤的形成,有一部分患儿冠状动脉有发生狭窄的危险,甚至是造成心肌梗死;目前KD已经超过风湿热(Rheumatic Fever,RF)成为儿童成年后心脏疾病的重要原因之一,也是成年后发生冠状动脉损伤的重要原因之一。 全世界的医学研究者们多年来一直不断对川崎病进行着研究,对这个病的病因,发病机制以及治疗和相关的干预等多方面都进了广泛而深入的研究,但其复杂的发病机制仍不十分清楚,从临床和流行病学等多方面进行研究发现,免疫反应的异常活化导致的全身血管炎发生是一个重要的因素。目前已有报道发现多种病毒,细菌,及其代谢产物导致免疫细胞产生多种炎症细胞因子,如:TNF-α,L-6等在KD患儿急性期中表达增高,且IL-6在川崎病中表达特别高。但STAT3作为细胞因子信号转导的重要分子,它是否参与IL-6介导的炎症过程还不清楚,所以研究STAT3在川崎病中的作用机制,为探讨川崎病中血管炎损伤提供科学依据。 信号转导与转录激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是一种存在于细胞浆,与酪氨酸磷酸化信号通道相偶联的关键双功能蛋白。它广泛分布于机体不同类型的细胞和组织中。作为一条重要的介导细胞因子信号传导的通路[4],STAT3及活化形式pSTAT3具有调节细胞增殖、凋亡、分化等一系列生物学活性[6],在脑、肝、心、胸腺等组织中均有表达。STAT3可由IL-6,PDGF,IGF-1,非受体酪氨酸激酶及G蛋白等的诱导而活化[7-9]。在前期研究已发现[10],有研究报道IL-6通过激活STAT3信号通路[11,12],参与多种炎症递质的产生,如MMP-9、IL-17等调节细胞免疫反应[13]。我们推测川崎病患儿大量升高的IL-6通过介导STAT3的大量活化参与川崎病全身血管炎的发病过程,但有关STAT3与川崎病的炎症关系还未见相关报道。 本文通过探讨KD患儿急性期信号转导和转录激活因子3的表达及意义,IL-6在STAT3信号通路中的影响,探讨川崎病患儿的血管损伤机制。 目的: 1、临床总结64例急性期川崎病患儿(KD)史资料了解川崎病的临床特点和危险性; 2、检测PBMC STAT3、pSTAT3的蛋白表达、分布情况,了解急性期KD时STAT3活化、入核、传到信号的情况; 3、QRT-PCR检测川崎病(KD)、正常儿童及发热患儿PBMC中STAT3 mRNA表达水平,及经IL-6R抗体阻断后KD患儿PBMC STAT3 mRNA表达水平,探讨IL-6/STAT3信号通路是否在急性期KD时炎症过程中起主导作用,为用IL-6R抗体作为治疗川崎病提供一定科学依据。 4、通过对STAT3与相关临床炎症因子的相关性分析,初步探讨STAT3与临床炎症表现的关系及意义。 方法: 1.总结64例急性期川崎病患儿临床病史资料; 2. western blot技术分别检测KD患儿急性期(IVIG前)、正常儿童外周血PBMC中STAT3,pSTAT3分布情况; 3.荧光定量PCR检测KD患儿、发热患儿、正常儿童STAT3基因mRNA的表达; 4.用IL-6R抗体阻断STAT3信号通路后,荧光定量PCR检测KD患儿STAT3基因mRNA的表达。 结果:1、64例患儿中年龄在9月~5.7岁,平均年龄为(24. 17±15. 16)月,男有40例,女有24例。分为有冠状动脉损伤组(KDCAL+)和无冠状动脉损伤组(KDCAL-),其中,KDCAL+ 40例:平均热程在7. 43±1. 76天,均有高热,发热超过5日,其中1例冠脉瘤患儿热程有10天;杨梅舌38例(59.3%);双侧结膜充血48例(75.0%);皮疹40例(62.5%);唇红、皲裂58例(90.6%);手足硬肿、指趾端、肛周脱屑有44例(68.7%);颈淋巴结肿大有47例(73.4%);冠状动脉有损害(CAL)者40例(62.5%),其中冠脉瘤1例;实验室检查发现急性期患儿白细胞总数及粒细胞增高(15. 87±11. 56×109/L),C反应蛋白增高(91.12±74. 36 mg/L),血沉明显增快(50. 78±27.83 mm/1 h),1例冠脉瘤患儿血沉、CRP明显升高;在IVIG治疗后这些炎性指标显著下降(P0.05); 2、急性期KD患儿KD患儿PBMCs用IL-6刺激前、后总蛋白中STAT3,pSTAT3表达水平高于正常儿童;IL-6刺激前KD患儿核蛋白中STAT3,pSTAT3表达与正常儿童无明显差异;IL-6刺激后KD患儿核蛋白STAT3,pSTAT3表达明显高于正常儿童。 3、急性期KD患儿外周血PBMCs STAT3 mRNA的表达IL-6刺激前、后,KD患儿STAT3 mRNA水平(1.15±0.19,1.74±0.59)均高于正常儿童(0.56±0.37,1.03±0.51,)及感染发热组患儿(1.07±0.21,1.45±0.32),(P0.05)。 4、用IL-6R抗体阻断STAT3信号通路后急性期KD患儿STAT3 mRNA水平(0.99±0.15)显著低于阻断前后KD患儿(1.15±0.19,1.74±0.59)高于正常儿童(0.56±0.37,1.03±0.51),低于感染发热组患儿(1.07±0.21,1.45±0.32),(P0.05)。 结论:1、本组KD病例临床特征:64例急性期KD患儿中包括:心脏彩超中发现冠脉扩张有40例,其中冠脉瘤1例;实验室检查白细胞,血小板、血沉、CRP升高,一部分免疫球蛋白水平和心肌酶谱升高,其中冠状动脉瘤的患儿热程明显较长,炎性指标明显较高;但经IVIG治疗后,CRP、白细胞等炎性指标均明显下降,仅血小板无明显下降部分部分轻度升高; 2、KD患儿STAT3,pSTAT3蛋白分布情况:急性期KD患儿外周血IL-6刺激前,后KD组患儿PBMCs总蛋白STAT3,pSTAT3表达较正常儿童高;IL-6刺激前,核蛋白STAT3,pSTAT3的表达与正常儿童无显著差异,IL-6刺激后,核蛋白STAT3,pSTAT3表达较正常儿童高;推测在急性期KD患儿体内,川崎病患儿异常活化的血管炎性反应与STAT3信号通路的活化有关,且IL-6对STAT3的活化和入核起到关键作用,从而起动核内相关转录基因,加剧炎症反应。 3、荧光定量检测外周血PBMCs STAT3 mRNA的表达:IL-6刺激前,后KD患儿PBMCs STAT3 mRNA表达水平显著高于正常对照组及感染发热组(P均0.05)。IL-6刺激后,三组儿童PBMCs STAT3 mRNA的表达均高于各自未刺激组(P均0.05)且KD冠脉损伤患儿STAT3 mRNA表达水平均明显高于冠脉未损伤患儿(P 0. 05);推测由于川崎病是一种与体内免疫反应异常活化有关的全身血管炎性疾病,所以患儿体内异常活化的免疫细胞特别是淋巴细胞的大量产生,引起IL-6的大量释放,从而激活STAT3信号通路,导致多种炎性因子的释放和级联反应,促进了KD的炎症发展和血管损伤; 4、经IL-6R阻断剂阻断以后,KD患儿STAT3表达水平显著下降,略高于正常儿童;说明在川崎病发病机制中,IL-6在STAT3信号通路中的起主导作用,为IL-6R阻断剂治疗川崎病提供一定的理论依据。
【学位授予单位】:重庆医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R725.4

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【参考文献】
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