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相变纳米超声造影剂增效HIFU治疗作用的研究

周洋  
【摘要】:目的选用脂质作为壳材,液态氟碳PFH为内核,制备脂质包裹的相变型液态氟碳纳米粒(Phase-change type perfluorocarbonnanoparticles,Pct-PFCNP)乳液造影剂,检测其基本特性,并通过体外实验探讨用各种手段促进其相变的可能性。 方法本部分研究分两节进行。在第一节中,采用双步乳化法制备脂质包裹的Pct-PFCNP乳液,并对其进行外观、粒径、电位、浓度、稳定性等性质检测,总结出最佳的制备条件。在第二节中,于体外分别用温度升高、诊断超声、低频治疗超声、高强度聚焦超声激发,用超声检查和光学显微镜来研究制备的Pct-PFCNP发生相变的情况,探讨促发其发生相变的可行性,得到最有利于相变发生的条件。 结果第一节中,采用双步乳化法能制备出粒径均一、分布均匀、性质较稳定的脂质包裹的Pct-PFCNP乳液,以PFH和脂质悬液比例为1:8,声振时间为90s制备的粒径最小,性质最稳定。第二节中,当温 度升高超过70℃、低频治疗超声或高强度聚焦超声作用时,均能促进Pct-PFCNP发生相变产生微泡,并增强超声造影显影。用各种机械指数的诊断超声激发后,均未见到Pct-PFCNP发生明显相变。 结论通过比较简单的工艺就能制备出脂质包裹的Pct-PFCNP乳液,温度和较高声压的超声激发都能促进该乳剂中纳米粒发生相变产生微泡,此相变超声造影剂在分子影像学中有广阔的应用前景。 目的通过体内外实验分别研究自制的Pct-PFCNP乳液增强HIFU消融正常肝脏和兔肝VX2移植瘤的效果的可行性,初步探讨其增效机制。 方法本部分研究分两节进行。在第一节中,先用HIFU以不同的功率消融离体牛肝,比较注射不同浓度的Pct-PFCNP的实验组与分别注射脂质悬液和PBS液的两个对照组在灰度变化时间、面积、变化值和解剖坏死体积的差别,考察Pct-PFCNP乳液的体外增效效果,初步筛选Pct-PFCNP进行增效研究使用的HIFU剂量范围和Pct-PFCNP乳液浓度。然后用HIFU以不同的作用时间和功率消融正常兔肝脏,比较注射Pct-PFCNP的实验组与注射等量PBS液的空白对照组治疗效果的差别,考察Pct-PFCNP体内增强HIFU消融的效果,筛选较适宜Pct-PFCNP乳液体内增效研究的HIFU剂量。并设计实验比较当日注射与提前24h,48h注射Pct-PFCNP乳液的增效效果。在第二节中,选取制作成功的兔VX2肝癌移植瘤模型,以150W,5s的HIFU剂量消融肿瘤,比较注射Pct-PFCNP乳液的实验组和注射PBS的空白对照组在灰度变化面积和范围、靶区解剖坏死体积,非靶区肿瘤组织治疗后超微结构的变化、凋亡指数和PCNA表达的差别,考察Pct-PFCNP乳液用于增强HIFU治疗肿瘤的效果。 结果在第一节中,体外实验,在不同HIFU功率下,Pct-PFCNP组与脂质悬液组、PBS组之间在灰度变化时间、面积、范围和解剖坏死体积上有显著差异(P0.05),而后两组之间除在120W和150W功率下消融时间差异显著(P0.05),其余各项数据均无显著差异(P0.05)。稀释5倍和10倍的Pct-PFCNP乳液,其灰度变化时间、面积、范围和解剖坏死体积与稀释20倍、40倍乳液之间差异显著(P0.05),而稀释5倍和10倍的Pct-PFCNP乳液之间在各个参数上无显著差异(P0.05),稀释20倍和40倍乳液之间在各个参数上差异显著(P0.05)。 体内消融正常肝脏实验中,在各个HIFU剂量下,Pct-PFCNP组与空白对照组间各个参数差异显著(P0.05),随着能量升高、时间增加,Pct-PFCNP组解剖坏死体积增大。150W,5s的HIFU剂量更适合用于兔肝脏HIFU消融的增效研究。提前48h注射与当日注射、提前24h注射组灰度变化和坏死体积差异显著(P0.05),而后两组间各个参数差异不显著(P0.05)。 在第二节中,Pct-PFCNP组与空白对照组灰度变化面积、范围和肿瘤解剖坏死体积差异显著(P0.05)。3d后,Pct-PFCNP组治疗后超微结构变化显著,Pct-PFCNP组与对照组间非靶区的肿瘤组织的凋 亡指数和PCNA表达率的差异显著(P0.05)。 结论初步研究证实,自制的Pct-PFCNP乳剂能够缩短HIFU消融时间,减小HIFU消融功率,增强HIFU对体内外病灶的治疗效果。其机制主要与HIFU作用使Pct-PFCNP相变产生微气泡,增加超声空化作用、靶区能量沉积和升温作用、增强声化学作用促进非靶区病灶坏死有关。 目的制备叶酸受体靶向的Pct-PFCNP乳剂,研究其体外靶向肿瘤细胞的性能,并考察将其用于增效HIFU治疗裸鼠皮下卵巢癌移植瘤的效果。 方法本部分研究分两节进行。第一节中,首先将偶联叶酸的磷脂加入到壳膜磷脂混合物中,经过三氯甲烷溶解、旋转蒸发成膜、重新水合后,按1:8的比例加入PFH,采用双步乳化法制备出叶酸受体靶向的Pct-PFCNP乳剂。之后在在人卵巢癌SKOV3细胞上验证该叶酸受体靶向性的Pct-PFCNP的靶向性能,并与不带叶酸的非靶向Pct-PFCNP组和游离叶酸干预组比较。第二节中,首先采用皮下注射肿瘤细胞的办法建立荷人卵巢癌的裸鼠模型,通过尾静脉注射后,研究靶向性Pct-PFCNP乳剂用于增效HIFU治疗肿瘤的效果,以注射非靶向的Pct-PFCNP为对照组,比较HIFU消融后两组间灰度变化值、面积、解剖坏死体积、超微结构的差异。 结果第一节中,成功制备出叶酸受体靶向性的Pct-PFCNP乳剂,光镜观察,靶向组的纳米粒大量粘附和聚集在细胞周围,部分纳米粒进入细胞内。荧光显微镜观察,蓝色光激发,见发绿色荧光的Pct-PFCNP大量围绕在发橘红色荧光的细胞周围。而非靶向组和游离叶酸干预组均未见到明显的Pct-PFCNP与细胞结合的趋势。激光共聚焦显微镜观察,靶向组也见到大量绿色荧光的Pct-PFCNP粘附于红色荧光的细胞。第二节中,在HIFU治疗剂量为120W,5s时,所有靶向Pct-PFCNP组肿瘤内都见到明显的坏死,呈灰白色,与周围被TTC染成红色的未坏死组织分界清楚。而非靶向Pct-PFCNP组有3只未见到明显的坏死。两组间灰度变化面积、变化值和解剖坏死体积有显著差异(P0.05)。靶向Pct-PFCNP组HE染色坏死呈大片均质坏死,其内的岛状残存细胞较少,超微结构下坏死组织内呈轮廓不清,核膜破裂等表现,坏死更彻底。 结论叶酸受体靶向性Pct-PFCNP乳剂的靶向性能好,可用于增效HIFU治疗肿瘤,且其增强效果好于普通非靶向的Pct-PFCNP乳剂,为将要进行的肿瘤的靶向诊断和治疗提供了经济、高效、实用的分子探针。


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