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《重庆医科大学》 2012年
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JAZF1基因过表达对糖—脂代谢和动脉粥样硬化的影响

晏丕军  
【摘要】:第一部分JAZF1基因过表达对小鼠糖代谢及胰岛素敏感性的影响 目的探讨JAZF1基因过表达对高脂饮食诱导的胰岛素抵抗(IR)的小鼠糖-脂代谢及胰岛素敏感性的影响。 方法43只雄性C57BL/6J小鼠随机分为普食喂养组(NFD组,n=10)和高脂喂养组(HFD组,n=33),分别给予普通饲料和高脂饲料喂养。12周后,将高脂喂养组造模成功的26只IR小鼠随机分为高脂+生理盐水组(HF组,n=10)、高脂+空载体组(pIRES2-EGFP,GF组,n=6)和高脂+JAZF1质粒组(pIRES2-EGFP-JAZF1, JAZF1组,n=10),分别通过颈静脉注射生理盐水、pIRES2-EGFP或pIRES2-EGFP-JAZF1重组质粒。检测各组小鼠血糖、血脂、血浆胰岛素、组织糖原及脂质水平,采用3-[3H]葡萄糖为示踪剂的扩展胰岛素钳夹技术评价其糖代谢及胰岛素敏感性变化。 结果HFD组体重明显高于NFD组(P0.01)。与NF组比较,HF、GF和JAZF1组小鼠的体重、空腹血糖(FBG)、血浆胰岛素(Fins)、血浆甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、游离脂肪酸(FFA)、肝脏和肌肉TC、 TG水平均显著升高,而肝糖原和肌糖原则显著降低(P0.05或P0.01)。HF组和GF组小鼠肝组织JAZF1mRNA及蛋白表达较NF组显著降低,而JAZF1组肝组织JAZF1mRNA和蛋白表达水平均明显高于上述两组(均P0.05)。JAZF1组与HF和GF组相比,FBG、 TC、Fins和肝脏TC水平明显降低(P0.01或P0.05)。钳夹稳态时,各组FFA、TC、TG、HDL-C和LDL-C被抑制, JAZF1组的Fins和TC水平降低尤为明显(P0.05或P0.01),而该组小鼠的葡萄糖输注率(GIR)明显低于NF组(P0.01),但高于HF和GF组(P0.05或P0.01)。钳夹结束时,JAZF1组葡萄糖清除率(GRd)明显低于NF组(P0.01),但高于HF和GF组(均P0.05),而肝糖输出率(HGP)明显高于NF组(P0.01),低于HF和GF组(均P0.05)。 结论长期高脂饮食饲养诱导C57BL/6J小鼠产生肥胖及胰岛素抵抗。JAZF1基因过表达可改善小鼠糖-脂代谢紊乱和胰岛素抵抗。 第二部分JAZF1基因过表达对ApoE-/-小鼠脂代谢及动脉粥样硬化的影响 目的探讨JAZF1基因过表达对ApoE-/-小鼠脂代谢及动脉粥样硬化的影响。 方法48只雄性ApoE-/-小鼠随机分为3组:高脂+空载(GF组,n=16)、高脂+JAZF1质粒组(JAZF1组,n=16)(分别尾静脉注射pIRES2-EGFP和pIRES2-EGFP-JAZF1,2次/周)及高脂+生理盐水组(HF组,n=16,注射等体积生理盐水),共4周。检测各组ApoE-/-小鼠血脂、生化指标、组织脂质、粪便胆汁酸、主动脉内膜粥样硬化病变及肝和脂肪组织病理改变,采用[1-14C]acetate腹腔注射并免疫荧光观察JAZF1基因过表达对ApoE-/-小鼠肝胆固醇合成代谢及粥样硬化斑块巨噬细胞聚集的影响。 结果JAZF1组小鼠肝组织JAZF1表达以及HDL-C/TC比值明显高于HF和GF组(均P0.05),而FBG、Fins、TC、HOMA-IR、AI、LCI和肝脏TC含量显著低于上述两组(均P0.05)。与HF组和GF组比较,JAZF1组血管内膜脂质堆积明显减少,主动脉内斑块泡沫细胞聚集明显较少,斑块面积、斑块面积/管腔面积、主动脉AS斑块内巨噬细胞CD68平均光密度值、肝脏14C标记胆固醇放射活性和肝小肠14C标记总胆固醇放射活性明显降低(P0.05或P0.01)。此外,JAZF1组肝脏脂肪组织变减轻。 结论JAZF1过表达可以明显减少ApoE-/-小鼠肝脏内胆固醇含量,并抑制TC合成,降低血浆TC及血脂相关指数,并能通过改善脂代谢和抑制巨噬细胞在斑块内的聚集,从而减轻和延缓动脉粥样硬化的形成。
【学位授予单位】:重庆医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R587.1

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