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抗癌新药德氮吡格及其衍生物的构效关系与作用模式

朱必敏  
【摘要】:本文以抗癌新药德氮吡格及其衍生物(Tetrazanbigen and itsderivatives, TNBGs)为研究对象,采用计算机辅助药物设计,探讨TNBGs的定量构效关系,阐述TNBGs与过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(Peroxisome proliferator activated receptor-γ, PPARγ)的作用模式,用于指导TNBG结构的优化,为筛选设计高效低毒的非细胞毒性抗癌药物提供理论依据和指导。其主要研究有: 1.采用分子电性距离矢量MEDV-4和H-MEDV方法,通过多元线性回归和逐步回归,分别建立TNBGs的二维定量构效关系模型,经比较,其中H-MEDV模型的结果较好,R=0.862,RCV=0.713,具有较好的估计能力和预测能力。 2.采用比较分子场分析方法(Comparative Molecular FieldAnalysis,CoMFA),建立TNBGs的三维定量构效关系模型,经交互检验(Crossvalidation, CV),其相关系数q2为负数。 3.经分子对接,实现了TNBGs与PPARγ受体的结合,以此为复合物初始构象,并利用分子动力学(Molecular dynamics,MD)进行模拟,得到复合物构象,动力学结果表明所有分子都能较好地结合在PPARγ受体的结合腔疏水区域部分,即与LEU228、CYS285、ARG288、LEU330、VAL339、LEU340、ILE341、SER342和MET364等氨基酸形成疏水相互作用、范德华力以及阳离子-π相互作用。 4.采用MM-PBSA方法,计算TNBGs与PPARγ受体的结合自由能,其结合能主要由范德华力、极性溶剂化能和静电作用能构成。TNBGs结合能与其活性相关性欠佳,这就提示并确证了TNBGs是多靶点抗肿瘤药物。


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