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《重庆医科大学》 2014年
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精氨酸特异性单ADP核糖基转移酶1对小鼠结肠癌CT26细胞凋亡影响及其机制研究

肖明  
【摘要】:研究背景及目的: 结肠癌是世界范围内最常见及对人类健康危害最大的恶性肿瘤之一,具有很高的发病率和死亡率。肿瘤细胞的凋亡是其重要生物学行为。肿瘤无限制地生长、对各种抗肿瘤治疗耐受,与基因调控失常引起的凋亡异常有密切关系。精氨酸特异性单ADP核糖基转移酶1是一种重要的单ADP核糖基转移酶。被认为可能与多种细胞生物学行为存在密切的关系,但ART1与疾病的关系研究甚少。本课题组前期对ART1与结肠癌的生物学行为的关系做了一定的研究,发现ART1基因沉默与小鼠结肠癌CT26细胞的增殖、侵袭转移、分化、微血管形成均有一定的关系。然而ART1对结肠癌细胞凋亡的影响及其机制尚不清楚。本课题拟在前期工作基础上,以ART1-shRNA和ART1-cDNA慢病毒转染小鼠结肠癌CT26细胞,分别介导ART1基因沉默或高表达,以顺铂(CDDP)作为凋亡诱导剂,探讨ART1表达水平改变对CDDP诱导的小鼠结肠癌CT26细胞凋亡的影响,并进一步探讨ART1影响CDDP诱导的小鼠结肠癌CT26细胞凋亡的相关分子机制,为ART1作为结肠癌抗肿瘤治疗的新靶点提供实验依据和理论支持。 方法:本研究分为两部分进行。 1、ART1对CDDP诱导的小鼠结肠癌CT26细胞凋亡影响的研究 (1)ART1沉默及ART1高表达慢病毒载体稳定转染CT26细胞株获取和鉴定 以慢病毒介导的ART1-shRNA和ART1-cDNA分别转染小鼠结肠癌CT26细胞,同时设立空载体病毒转染对照组(LV-control组)和未转染对照组(Untransfected组)。1)荧光显微镜下观察GFP绿色荧光表达强度,对转染效果进行鉴定。2)RT-PCR方法检测各组转染CT26细胞ART1mRNA表达,从mRNA水平进行鉴定。3)Western Blot方法检测各组转染CT26细胞ART1蛋白表达,从蛋白水平进行鉴定。 (2)ART1对CDDP诱导的CT26细胞凋亡影响的离体研究 1)以CDDP作为凋亡诱导剂,分别诱导ART1-shRNA组、ART1-cDNA组、LV-control组和Untransfected组CT26细胞凋亡。未经CDDP处理的相应各组为对照。DNA Laddering观察各组CT26细胞凋亡梯状条带(Ladder)形成情况。 2)以CDDP作为凋亡诱导剂,分别诱导ART1-shRNA组、ART1-cDNA组、LV-control组和Untransfected组CT26细胞凋亡。未经CDDP处理的相应各组为对照。分别以Annexin V-PE/7-AAD流式细胞检测和Hoechst33342凋亡细胞计数观察ART1对CDDP诱导后CT26细胞凋亡水平的影响。 3)以CDDP处理后的LV-control组和Untransfected组CT26细胞为对照,ART1-shRNA组CT26细胞、ART1-cDNA组CT26细胞为实验组,CCK8细胞计数方法检测ART1对CDDP诱导后CT26细胞生存率的影响。 (3)ART1对CDDP诱导的CT26细胞凋亡影响的在体研究 1)建立ART1-shRNA、ART1-cDNA、LV-control和Untransfected组CT26细胞Balb/c小鼠右腋窝皮下移植瘤模型。各组小鼠腹腔注射CDDP诱导移植瘤细胞凋亡,腹腔注射等体积生理盐水为对照。观察各组CT26细胞皮下移植瘤体积和重量变化,探讨ART1对CT26细胞皮下移植瘤生长的影响。 2)建立ART1-shRNA、ART1-cDNA、LV-control和Untransfected组CT26细胞Balb/c小鼠右腋窝皮下移植瘤模型。各组小鼠腹腔注射CDDP诱导移植瘤细胞凋亡,腹腔注射等体积生理盐水为对照。WesternBlot法检测各组移植瘤细胞PARP-1裂解水平,探讨ART1对移植瘤细胞凋亡水平的影响。 2、 ART1影响CDDP诱导的小鼠结肠癌CT26细胞凋亡机制的研究 (1) Akt、ERK细胞信号通路及NF-κB的检测 1)Akt表达和活性的检测 以CDDP作为凋亡诱导剂,分别诱导ART1-shRNA组、ART1-cDNA组、LV-control组和Untransfected组CT26细胞凋亡。未经CDDP处理的相应各组为对照。Western Blot法检测各组CT26细胞Akt的表达和phos-AktT308的表达。 2)PI3K抑制剂LY294002对CDDP诱导凋亡的小鼠结肠癌CT26细胞ART1、Akt表达及Akt磷酸化水平影响的检测 以未经LY294002处理的CT26细胞为对照组,经LY294002处理的CT26细胞为实验组,以CDDP诱导各组CT26细胞凋亡,Western Blot法检测各组CT26细胞ART1、Akt和phos-AktT308的表达。 3)ERK表达和活性的检测 以CDDP作为凋亡诱导剂,分别诱导ART1-shRNA组、ART1-cDNA组、LV-control组和Untransfected组CT26细胞凋亡。未经CDDP处理的相应各组为对照。Western Blot法检测各组CT26细胞ERK和phos-ERK的表达。 4)MEK抑制剂PD98059对CDDP诱导凋亡的小鼠结肠癌CT26细胞ART1、ERK表达及ERK磷酸化水平影响的检测 以未经PD98059处理的CT26细胞为对照组,经PD98059处理的CT26细胞为实验组,以CDDP诱导各组CT26细胞凋亡,Western Blot检测CT26细胞ART1、ERK和phos-ERK的表达。 5)核转录因子NF-κB p65表达和核转位水平的检测 以CDDP作为凋亡诱导剂,分别诱导ART1-shRNA组、ART1-cDNA组、LV-control组和Untransfected组CT26细胞凋亡。未经CDDP处理的相应各组为对照。Western Blot法分别检测各组CT26细胞全细胞核转录因子NF-κB p65的表达和细胞核内NF-κB p65的表达。 6)PI3K抑制剂LY294002对CDDP诱导凋亡的小鼠结肠癌CT26细胞NF-κB p65表达影响的检测 以未经LY294002处理的CT26细胞为对照组,经LY294002处理的CT26细胞为实验组,以CDDP诱导各组CT26细胞凋亡,Western Blot检测CT26细胞全细胞NF-κB p65的表达和细胞核内NF-κB p65的表达。 7)MEK抑制剂PD98059对CDDP诱导凋亡的小鼠结肠癌CT26细胞NF-κB p65表达影响的检测 以未经PD98059处理的CT26细胞为对照组,经PD98059处理的CT26细胞为实验组,以CDDP诱导各组CT26细胞凋亡,Western Blot检测CT26细胞全细胞NF-κB p65的表达和细胞核内NF-κB p65的表达。 (2) Bcl-2家族成员Bcl-2、Bcl-xl和Bax表达检测 1)Bcl-2、Bcl-xl和Bax表达检测 以CDDP作为凋亡诱导剂,分别诱导ART1-shRNA组、ART1-cDNA组、LV-control组和Untransfected组CT26细胞凋亡。未经CDDP处理的相应各组为对照。Western Blot法检测各组小鼠结肠癌CT26细胞Bcl-2、Bcl-xl和Bax的表达。 2)PI3K抑制剂LY294002对CDDP诱导凋亡的小鼠结肠癌CT26细胞Bcl-2、Bcl-xl和Bax表达影响的检测 以未经LY294002处理的CT26细胞为对照组,经LY294002处理的CT26细胞为实验组,以CDDP诱导各组CT26细胞凋亡,Western Blot检测CT26细胞Bcl-2、Bcl-xl和Bax的表达。 3)MEK抑制剂PD98059对CDDP诱导凋亡的小鼠结肠癌CT26细胞Bcl-2、Bcl-xl和Bax表达影响的检测 以未经PD98059处理的CT26细胞为对照组,经PD98059处理的CT26细胞为实验组,以CDDP诱导各组CT26细胞凋亡,Western Blot法检测各组小鼠结肠癌CT26细胞Bcl-2、Bcl-xl和Bax的表达。 (3)微管蛋白TUBB3表达的检测 1)CDDP诱导凋亡的小鼠结肠癌CT26细胞TUBB3蛋白表达检测 以CDDP作为凋亡诱导剂,分别诱导ART1-shRNA组、ART1-cDNA组、LV-control组和Untransfected组CT26细胞凋亡。未经CDDP处理的相应各组为对照。Western Blot法检测各组CT26细胞TUBB3蛋白的表达;同时,建立ART1-shRNA、ART1-cDNA、LV-control和Untransfected组CT26细胞Balb/c小鼠右腋窝皮下移植瘤模型。各组小鼠腹腔注射CDDP诱导移植瘤细胞凋亡,腹腔注射等体积生理盐水为对照。Western Blot方法检测各组移植瘤细胞TUBB3蛋白的表达。2)CDDP诱导凋亡的小鼠结肠癌CT26细胞TUBB3mRNA表达检测 以CDDP作为凋亡诱导剂,分别诱导ART1-shRNA组、ART1-cDNA组、LV-control组和Untransfected组CT26细胞凋亡。未经CDDP处理的相应各组为对照。RT-PCR法检测各组细胞TUBB3mRNA的表达。同时,建立ART1-shRNA、ART1-cDNA、LV-control和Untransfected组CT26细胞Balb/c小鼠右腋窝皮下移植瘤模型。各组小鼠腹腔注射CDDP诱导移植瘤细胞凋亡,腹腔注射等体积生理盐水为对照。RT-PCR法检测各组移植瘤细胞TUBB3mRNA的表达。 3)PI3K抑制剂LY294002对CDDP诱导凋亡的小鼠结肠癌CT26细胞TUBB3蛋白表达影响的检测 以未经LY294002处理的CT26细胞为对照组,经LY294002处理的CT26细胞为实验组,以CDDP诱导各组CT26细胞凋亡,Western Blot检测各组CT26细胞TUBB3的表达。 4)MEK抑制剂PD98059对CDDP诱导凋亡的小鼠结肠癌CT26细胞TUBB3蛋白表达影响的检测 以未经PD98059处理的CT26细胞为对照组,经PD98059处理的CT26细胞为实验组,以CDDP诱导各组CT26细胞凋亡,Western Blot法检测各组CT26细胞TUBB3的表达。 结果: 1、ART1对CDDP诱导的小鼠结肠癌CT26细胞凋亡的影响 (1)ART1基因沉默及高表达慢病毒转染小鼠结肠癌CT26细胞获取及鉴定 荧光显微镜下观察结果显示,ART1-shRNA、ART1-cDNA或空载体慢病毒转染小鼠结肠癌CT26细胞后,均见荧光,具有荧光的细胞达70%-80%;RT-PCR结果显示,ART1-shRNA慢病毒转染CT26细胞后ART1mRNA表达较对照组显著降低(P0.05),ART1-cDNA慢病毒转染CT26细胞后,ART1mRNA表达较对照组明显增高(P0.05),LV-control组CT26细胞与Untransfected组CT26细胞比较ART1mRNA表达无明显改变(P0.05)。Western Blot结果显示,ART1-shRNA慢病毒转染CT26细胞后ART1蛋白表达较对照组显著降低(P0.05),ART1-cDNA慢病毒转染CT26细胞后, ART1蛋白表达较对照组明显增高(P0.05),LV-control慢病毒转染CT26细胞与Untransfected CT26细胞比较,ART1蛋白表达无明显改变(P0.05)。证实成功获得ART1沉默及ART1高表达小鼠结肠癌CT26细胞株,慢病毒载体对CT26细胞ART1表达无影响。 (2)ART1对CDDP诱导的CT26细胞凋亡影响的离体研究 1)DNA Laddering检测结果显示经CDDP处理后的ART1-shRNA、ART1-cDNA、LV-control及Untransfected组CT26细胞均可见梯状条带,CDDP未处理的各组则无梯状条带。 2)Annexin V-PE/7-AAD流式检测结果显示,与LV-control组、Untransfected组CT26细胞比较,ART1-shRNA组CT26细胞凋亡率显著上升(P0.05),ART1-cDNA组CT26细胞凋亡率则显著下降(P0.05),而LV-control组CT26细胞凋亡率与Untransfected组比较无明显变化(P0.05);未经CDDP处理的各组CT26细胞凋亡率很低,差别无统计学意义(P0.05)。 3)Hoechst33342凋亡细胞计数结果显示,与LV-control组、Untransfected组CT26细胞比较,ART1-shRNA组CT26细胞凋亡率显著升高(P0.05),ART1-cDNA组CT26细胞则凋亡率显著降低(P0.05),而LV-control组CT26细胞凋亡率与Untransfected组比较,无明显变化(P0.05)。未经CDDP处理的各组CT26细胞具凋亡特征的细胞极少,且差别无统计学意义(P0.05)。 4)CCK8检测结果显示,与LV-control组和Untransfected组CT26细胞CT26细胞比较,ART1-shRNA组CT26细胞生存率明显下降(P0.05),ART1-cDNA组CT26细胞生存率明显上升(P0.05),LV-control组CT26细胞生存率与Untransfected组CT26细胞比较无明显变化(P0.05); (3)ART1对CDDP诱导的CT26细胞移凋亡影响的在体研究 1)在Balb/c小鼠移植瘤中,与LV-control、Untransfected CT26细胞移植瘤比较,ART1-shRNA CT26细胞移植瘤体积和重量均明显降低(P0.05),ART1-cDNACT26细胞移植瘤体积和重量均增加(P0.05),LV-control CT26细胞移植瘤与Untransfected CT26细胞移植瘤比较差异无显著性(P0.05); 2)Western Blot对PARP-1裂解片段的检测显示,与LV-control、Untransfected CT26细胞移植瘤比较,ART1-shRNA CT26细胞移植瘤细胞凋亡率明显上升(P0.05),而ART1-cDNACT26细胞移植瘤细胞凋亡率则下降(P0.05),LV-control CT26细胞移植瘤凋亡率与Untransfected CT26细胞移植瘤比较差异无显著性(P0.05)。 2、ART1影响CDDP诱导的小鼠结肠癌CT26细胞凋亡机制的研究 (1)ART1对小鼠结肠癌CT26细胞Akt、ERK表达和活性的影响 1)Western Blot结果显示,无论有无CDDP处理,与LV-control组、Untransfected组CT26细胞比较,ART1-shRNA组、ART1-cDNA组CT26细胞Akt表达无明显改变(P0.05);LV-control组CT26细胞与Untransfected组比较Akt表达变化无明显差异(P0.05);与LV-control组、Untransfected组CT26细胞比较,ART1-shRNA组CT26细胞phos-AktT308表达均明显下降(P0.05),而ART1-cDNA组CT26细胞phos-AktT308表达均上升(P0.05);LV-control组CT26细胞与Untransfected组比较phos-AktT308表达变化无明显差异(P0.05)。 2)Western Blot结果显示,无论有无CDDP处理,与未经LY294002处理对照组CT26细胞比较,以LY294002特异性抑制Akt通路活性后的CT26细胞ART1、Akt表达无明显改变(P0.05),phos-AktT308表达明显下降(P0.05)。 3)Western Blot结果显示与LV-control组、Untransfected组CT26细胞比较,无论有无CDDP处理,ART1-shRNA组、ART1-cDNA组CT26细胞ERK蛋白表达无明显改变(P0.05);LV-control组CT26细胞与Untransfected组比较ERK表达改变无明显差异(P0.05)。无论有无CDDP处理,与LV-control组、Untransfected组CT26细胞比较,ART1-shRNA组CT26细胞phos-ERK表达降低(P0.05),ART1-cDNA组CT26细胞phos-ERK表达增高(P0.05),LV-control组CT26细胞与Untransfected组比较phos-ERK表达改变无明显差异(P0.05)。 4)Western Blot结果显示,无论有无CDDP处理,与未经PD98059处理对照组CT26细胞比较,以PD98059特异性抑制ERK通路活性后的CT26细胞ART1、ERK表达无明显改变(P0.05),phos-ERK表达明显下降(P0.05)。 5)Western Blot结果显示,无论有无CDDP处理,与LV-control组、Untransfected组CT26细胞比较,ART1-shRNA组、ART1-cDNA组CT26细胞全细胞NF-κB p65表达无明显改变(P0.05);LV-control组CT26细胞与Untransfected组CT26细胞比较全细胞NF-κB p65表达改变无明显差异(P0.05);与LV-control组、Untransfected组CT26细胞比较,ART1-shRNA组CT26细胞核内NF-κB p65表达明显下降(P0.05);ART1-cDNA组CT26细胞核内NF-κB p65表达明显上升(P0.05)。LV-control组CT26细胞与Untransfected组比较细胞核内NF-κB p65表达改变无明显差异(P0.05)。 6)Western Blot结果显示,无论有无CDDP处理,与未经LY294002处理对照组CT26细胞比较,以LY294002特异性抑制Akt通路活性后的CT26细胞全细胞NF-κB p65表达无明显改变(P0.05),细胞核内NF-κB p65表达下降(P0.05)。 7)Western Blot结果显示,无论有无CDDP处理,与未经PD98059处理对照组CT26细胞比较,以PD98059特异性抑制ERK通路活性后的CT26细胞全细胞NF-κB p65表达无明显改变(P0.05),细胞核内NF-κB p65表达亦无明显改变(P0.05)。 (2)ART1对小鼠结肠癌CT26细胞Bcl-2、Bcl-xl、Bax表达的影响 1) Western Blot结果显示,无论有无CDDP处理,与LV-control组、Untransfected组CT26细胞比较,ART1-shRNA组CT26细胞Bcl-2、Bcl-xl表达下降,Bax表达上升(P0.05),Bcl-2/Bax比值降低;ART1-cDNA组CT26细胞Bcl-2、Bcl-xl表达上升,Bax表达下降(P0.05),Bcl-2/Bax比值增高;而LV-control组CT26细胞与Untransfected组CT26细胞比较Bcl-2、Bcl-xl和Bax的表达均无明显改变(P0.05)。 2)Western Blot结果显示,无论有无CDDP处理,与未经LY294002处理对照组CT26细胞比较,以LY294002特异性抑制Akt通路活性后的CT26细胞Bcl-2、Bcl-xl表达明显下降(P0.05),Bax表达明显增高(P0.05)。 3)Western Blot结果显示,无论有无CDDP处理,与未经PD98059处理对照组CT26细胞比较,以PD98059特异性抑制ERK通路活性后CT26细胞Bcl-2、Bcl-xl及Bax表达均无明显改变(P0.05)。 (3)ART1对小鼠结肠癌CT26细胞微管蛋白TUBBB3表达的影响 1)Western Blot结果显示,无论有无CDDP处理,与LV-control组、Untransfected组CT26细胞比较,ART1-shRNA组CT26细胞TUBB3蛋白表达均下降(P0.05);ART1-cDNA组CT26细胞TUBB3蛋白表达均上升(P0.05)。而LV-control组CT26细胞与Untransfected组CT26细胞比较TUBB3蛋白表达无明显改变(P0.05);无论有无CDDP处理,与LV-control组、Untransfected组CT26细胞移植瘤比较,ART1-shRNA组CT26细胞移植瘤细胞TUBB3蛋白表达均下降(P0.05);ART1-cDNA组CT26细胞移植瘤细胞TUBB3蛋白表达均上升(P0.05)。而LV-control组CT26细胞移植瘤与Untransfected组CT26细胞移植瘤比较TUBB3蛋白表达无明显改变(P0.05); 2)PT-PCR结果显示,无论有无CDDP处理,与LV-control组、Untransfected组CT26细胞比较,ART1-shRNA组CT26细胞TUBB3mRNA表达均明显下降(P0.05),在ART1-cDNA组CT26细胞TUBB3mRNA则表达上升(P0.05),LV-control组CT26细胞TUBB3mRNA表达与对照组比较无明显改变(P0.05);无论有无CDDP处理,与LV-control组、Untransfected组CT26细胞移植瘤比较,ART1-shRNA移植瘤细胞TUBB3mRNA表达明显下降(P0.05),ART1-cDNA移植瘤细胞TUBB3mRNA表达上升(P0.05)。LV-control移植瘤细胞TUBB3mRNA表达与Untransfected组比较无明显改变(P0.05)。 3)Western Blot结果显示,无论有无CDDP处理,与未经LY294002处理对照组CT26细胞比较,以LY294002特异性抑制Akt通路活性后的CT26细胞TUBB3的表达明显下降(P0.05)。 4)Western Blot结果显示,无论有无CDDP处理,与未经PD98059处理对照组CT26细胞比较,以PD98059特异性抑制ERK通路活性后的CT26细胞TUBB3的表达明显下降(P0.05)。 结论: 1、ART1沉默显著提高CDDP诱导的小鼠结肠癌CT26细胞及Balb/c小鼠右腋窝CT26细胞皮下移植瘤细胞的凋亡水平,降低小鼠结肠癌CT26细胞生存率,抑制Balb/c小鼠右腋窝CT26细胞皮下移植瘤生长;ART1高表达则作用相反。ART1在离体或在体情况下均对CDDP诱导的小鼠结肠癌CT26细胞的凋亡具有明确影响。 2、ART1沉默CT26细胞Akt活化程度下降,NF-κB p65核转位水平下降,Bcl-2、Bcl-xl表达下降,Bax表达上升,ART1高表达作用相反;特异性抑制Akt通路时NF-κB p65核转位水平下降,Bcl-2、Bcl-xl表达下降,Bax表达上升,提示ART1可通过Akt/NF-κB p65/Bcl-2、Bcl-xl、Bax途径调节CDDP诱导后CT26细胞凋亡。同时,ART1沉默CT26细胞Akt活化程度下降,可使TUBB3mRNA、TUBB3蛋白表达下降,ART1高表达作用相反,特异性抑制Akt通路时TUBB3mRNA、TUBB3蛋白表达下降,提示Akt也可通过调节TUBB3参与ART1对CDDP诱导的CT26细胞凋亡的调节。 ART1沉默CT26细胞ERK活化程度下降,NF-κB p65核转位水平下降,Bcl-2、Bcl-xl表达下降,Bax表达上升,ART1高表达作用相反,但特异性抑制ERK通路时NF-κB p65核转位水平、Bcl-2、Bcl-xl和Bax表达均无显著改变,提示ART1对CDDP诱导的CT26细胞凋亡调节也与ERK有关,ART1可通过活化ERK,调节CDDP诱导的CT26细胞凋亡,这一调节作用与NF-κB p65/Bcl-2/Bcl-xl无明显关系。此外,ART1沉默CT26细胞ERK活化程度下降,TUBB3mRNA、TUBB3蛋白表达下降,ART1高表达作用相反,特异性抑制ERK通路同样使TUBB3mRNA、TUBB3蛋白表达下降,提示ERK可通过调节TUBB3对CDDP诱导的CT26细胞凋亡发挥调节作用。ART1有可能成为潜在的协同增效的抗肿瘤治疗靶点。
【学位授予单位】:重庆医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2014
【分类号】:R735.35

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7 付万垒;PARP抑制对小鼠结肠癌CT26细胞与血小板粘附影响及其机制探讨[D];重庆医科大学;2008年
8 周丹旎;NDV7793对小鼠结肠癌肝转移的抑制作用[D];广西医科大学;2014年
9 周欢;血管内皮抑制剂对小鼠结肠癌干细胞作用的基础研究及相关机制探讨[D];大连医科大学;2011年
10 冯聚玲;Cdc20基因突变与小鼠结肠癌的发展[D];暨南大学;2011年
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