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《重庆医科大学》 2018年
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新型苯甲酸衍生物类神经氨酸酶抑制剂的设计、合成和活性评价及莫西沙星手性侧链的合成研究

王敬  
【摘要】:本论文以苯甲酸衍生物类神经氨酸酶抑制剂和喹诺酮类抗菌药莫西沙星手性侧链为研究对象,对其结构设计,合成和活性进行研究。第一部分:苯甲酸衍生物类神经氨酸酶抑制剂的设计、合成和活性评价我们根据文献报道的苯甲酸衍生物类神经氨酸酶(NA)抑制剂的结构-活性关系设计了新的抑制剂结构;分别以3-甲基-4-硝基苯甲酸和4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯为原料,经过偶联,酰化,水解等反应得到苯甲酸衍生物类流感病毒神经氨酸酶抑制剂I-IV和VI-IX,结构经~1HNMR,~(13)CNMR,MS确证,并用化学荧光法测定目标化合物对神经氨酸酶的抑制率,测试选用流感病毒菌株A型流感病毒毒株两种亚型H3N2(California/04),H1N1(California/99)和B(Shanghai/02)。结果显示:化合物I-IV均具有良好的神经氨酸酶抑制作用,其中具有不对称分支侧链(II and IV)拥有更好的抑制活性,具有环状分支的II活性最好,对H3N2,H1N1,B的半数抑制浓度分别为0.13、0.27、0.14μmol/L;在VI-IX中,苯环C3位置侧链越大,化合物的活性越低,其中,化合物IX的活性最强,对H3N2,H1N1,B的半数抑制浓度分别为1.0、2.1、1.6μmol/L;在X-XII中,苯环侧链α位碳上的羟基比β位活性增强,在苯环侧链α位的碳上含有单羟基的化合物XII对两种A型流感病毒活性最强,半数抑制浓度分别为0.15和0.2μmol/L。本研究获得的11个化合物对流感病毒覆盖面广,并且具有较强的神经氨酸酶抑制效率,有一定的成药前景,可以对以后苯甲酸衍生物类抗流感病毒药物设计提供新的思路。第二部分:莫西沙星手性侧链的合成研究莫西沙星作为第四代喹诺酮类抗菌药物,具有抗菌谱广,杀菌能力强,光毒性低等优点,在临床上广泛使用。由于莫西沙星手性侧链合成过程复杂,造成其价格昂贵,这增加了病人的经济负担。我们通过文献调研,以价格便宜易于获得的L-天冬酰胺为起始原料,以原料具有的一个手性中心为基础来诱导合成侧链的另一个手性中心;这样避免了合成过程中的手性拆分问题,可以大大降低莫西沙星手性侧链的合成成本,具有广阔的应用前景。
【学位授予单位】:重庆医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R91

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