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《重庆医科大学》 2019年
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1. XAV939对大鼠肺动脉高压的预防作用及其可能机制 2.中国西南地区青年人高血压风险增加:2017年ACC/AHA高血压指南的影响

李丹  
【摘要】:背景和目的 肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension,PAH)被认为是一类恶性肺血管增殖性疾病,具有许多潜在的癌症性疾病的病理机制。其中,肺动脉平滑肌细胞(Pulmonary Artery Smooth Muscle Cells,PASMCs)的过度增殖和迁移是引起肺血管重构,从而导致肺动脉高压形成的主要病理机制。目前临床上用于PAH治疗的药物主要是针对改善血管收缩/血管扩张异常。因此,研发以抑制肺血管细胞异常增殖,改善肺血管重构为目的药物成为研究的热点。XAV939是一种具有抑制多种肿瘤细胞异常增殖和迁移作用的小分子化合物,它是否能应用于PAH的治疗目前尚无研究。本研究的目的是探讨XAV939对野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导大鼠PAH的影响及其可能的作用机制,为其用于PAH的临床治疗提供实验基础和理论依据。方法 第一部分XAV939对MCT诱导的大鼠PAH的作用及其可能机制 选取60只健康雄性SD(Spragye-Dawley)大鼠,随机分为:对照组(Control组),XAV939组、野百合碱组(MCT组)和MCT+XAV939组,每组15只。通过右心导管测定大鼠的平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure,mPAP)及右室收缩压(Right ventricle systolicpressure,RVSP);采用左颈总动脉导管插入术测定系统血压(Systemic blood pressure,SBP);并采用超声心动图评估大鼠的心脏功能改变。观察XAV939对MCT诱导大鼠PAH的作用。大鼠测压完成后分别取各组大鼠的肺组织,采用病理切片苏木精-伊红(Hematoxylin Eosin,HE)染色观察各组肺动脉形态学改变,免疫组化检测各组肺动脉中平滑肌肌动蛋白(alpha smooth muscle actin,α-SMA)的表达。Western blot技术检测肺组织Wnt/β-catenin信号通路中β-catenin、GSK-3β、p-GSK-3β和Cyclin D1等关键蛋白表达水平。第二部分XAV939对血小板衍生生长因子(Platelet-derived Growth Factor,PDGF)刺激PASMCs异常增殖和迁移的作用及可能机制 采用组织块贴壁法分离、培养及鉴定大鼠原代PASMCs。分为对照组(Control组),XAV939组、PDGF组和PDGF+XAV939组进行干预。采用CCK-8、划痕实验和流式细胞术分别检测PASMCs的增殖、迁移和细胞周期。Western blot技术检测PASMCs中Wnt/β-catenin信号通路中β-catenin、GSK-3β、p-GSK-3β和Cyclin D1等关键蛋白表达水平。结果 体内研究发现,XAV939可显著降低MCT诱导的PAH大鼠的mPAP、RVSP、右室横径(right ventricular transection diameter,RVTD),升高三尖瓣环平面收缩期位移(Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion,TAPSE)及射血分数(Ejection fraction,EF),有效延缓PAH的发生发展。病理结果显示XAV939可显著降低MCT诱导的PAH大鼠肺血管重构;而α-SMA免疫组化结果进一步表明XAV939可显著降低MCT诱导的PAH大鼠肺动脉中膜平滑肌层增厚。此外,XAV939下调了MCT诱导的PAH大鼠肺组织中β-catenin及Cyclin D1蛋白表达水平,而上调了GSK-3β及p-GSK-3β的蛋白表达水平。体外研究表明,XAV939预处理可显著抑制PDGF诱导的PASMCs异常增殖和迁移,也可抑制PDGF对β-catenin和Cyclin D1的上调作用及对GSK-3β和p-GSK-3β下调作用。结论 XAV939可改善MCT诱导的PAH大鼠的肺动脉重构和右室功能,从而有效延缓PAH的发生发展。其机制可能是XAV939通过抑制Wnt/β-catenin信号通路的激活,从而抑制PASMCs异常增殖和迁移来实现。
【学位授予单位】:重庆医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R544.1

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