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《重庆医科大学》 2003年
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脓毒症早期多脏器功能不全的分子机制与转染HSP-70基因的实验研究

程应东  
【摘要】: 背景与目的 脓毒症(Sepsis)是由于感染而导致的全身性炎症反应综合征(systemic inflammation response syndrome,SIRS)的晚期失代偿表现,是外科常见的并发症。脓毒症早期如果持续的SIRS得不到有效的控制,常常并发多脏器功能不全综合症(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),而MODS的终末表现是形成多脏器功能衰竭,这是需要外科监护的重症患者死亡的主要原因。尽管现代外科监护技术和抗生素治疗有了很大发展,但是,脓毒症的死亡率仍然很高,文献报道在非休克患者中,其死亡率为30-40%,而在休克患者中其死亡率则达到70-90%,因此,脓毒症及其并发的多脏器功能不全的防治,仍然是当代外科学领域的热点研究方向和尚待攻克的难题之一。本项目研究的目的在于为研究脓毒症早期多脏器功能损害的临床特点和发病机理方面提供新的实验依据,为临床防治脓毒症多脏器功能不全提供新的线索。 方法 ①应用盲肠结扎穿孔(CLP)复制脓毒症的病理模型,观察心、肝、肺、肾等多脏器组织病理学和超微结构的损伤;②应用血液生化分析方法检测CLP后心、肝、肾功能的变化;③应用蛋白分子杂交等现代分子生物学技术,以细胞应激损伤信号转导机制的变化为切入点,重点研究了MAPK家族蛋白质表达与磷酸化激活的变化;④构建了以腺病毒载体介导的热休克蛋白70(Heat shock protein 70,HSP-70)基因转染体系,进入实验治疗,以HSP-70蛋白表达、血生化分析、组织病理学变化、MAPK的激活为指标,评价了HSP-70基因转染治疗的效果。 主要结果与结论 ①CLP模型上可复制出反映脓毒症多脏器功能不全的临床及病理过程;从血 重庆医科大学博士研究生学位论文 清炎性细胞因子的变化、器官功能损害和组织形态学损伤等不同的侧面都证实了 脓毒症早期即可并发多脏器功能不全;②脓毒症早期出现外周血促炎细胞因子浓 度增高,提示体内存在促炎细胞因子表达上调。在CLP模型上,3h血中TNF一Q 浓度开始升高,6h达到峰值水平,随后下降:血清IL一lp水平6h开始显著增高, 24h达到峰值水平,72h恢复至对照组水平;血清IL一6水平3h即显著高于对照 组水平,12h达到峰值状态,随后渐下降,至72h显著低于对照组水平;抗炎细’ 胞因子IL一10在24h开始显著高于对照值,48h达到峰值水平,随后下降,至72h 恢复到对照组水平;③较为系统地观察到脓毒症早期心、肝、肺等组织中MAPK 信号转导途径的差别激活,心肌组织ERK仅在3h和12h被显著激活;州K激活 则在6h出现,12h达到峰值状态,随后保持持续激活状态;p38MAPK在3h即 显著激活;与心肌组织不同,肺州K激活出现更早,在3h即出现显著激活,肝 组织州K仅在6h和12h显著激活,而肝p38M”K在3h和12h显著激活。将 MAPK信号转导途径的功能变化与组织病理学损伤相联系,可以认为用K与 P38M妙K的激活可能是脓毒症早期多脏器功能损害的重要原因,本结果在既往研 究脓毒症的相关文献中未见类似报道;④自行构建了腺病毒介导的HSP一70基因 转染载体,将HSP一70基因导入CLP大鼠体内作实验治疗,结果表明,HSP一70基 因转染可显著地拮抗脓毒症早期多脏器功能的损伤,这一保护作用表现在三个方, 面,其一,使外周血促炎细胞因子的浓度下降,但不影响抗炎性细胞因子的浓度; 其二,拮抗脓毒症早期心、肝、肺组织中JNK和p38MAPK的激活:其三,转染 HSP一70基因48h,血生化指标检测结果表明,HSP一70基因转染可显著保护脓毒症 早期心、肝、肾功能的损伤。这一结果提示外源性导入细胞保护性基因,并使其 在组织中高表达,对于防治脓毒症及早期并发的多脏器功能不全具有潜在重要的 临床应用价值。
【学位授予单位】:重庆医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R631

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