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《重庆医科大学》 2004年
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桂利嗪对兴奋毒诱导大鼠学习记忆障碍的影响

苏湲淇  
【摘要】: 背景与目的: 随着世界人口的老龄化,老年期痴呆的发病率呈日益上升的趋势,严重影响着老年人的生活。阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease , AD)是一种慢性进行性脑功能衰退性疾病,为老年期痴呆的主要类型,占老年期痴呆的50-60%,其中学习记忆障碍是AD的主要表现之一。因此寻找治疗老年性痴呆的药物,成为世界医学界的研究热点。 由于AD的发病机制复杂,病因学尚不清楚,因此目前为止还没有很理想的动物模型。自兴奋毒性作用的概念提出以来,大量的实验研究表明,兴奋毒性损伤是中枢神经系统疾病与损伤时神经元变性坏死的重要发病机制之一,因此有人推测,兴奋性氨基酸的退行性毒性可能成为AD病的主要发病机制之一。宋前流等人通过在海马CA1区注入谷氨酸类似物喹啉酸(Quinolinic acid,QA),制备成了谷氨酸能毁损的学习记忆障碍动物模型。但QA对海马神经元损伤的作用机制国内尚未见详细的相关报道。 近年来研究表明,兴奋毒主要是通过激活细胞膜上的Ca2+通道,导致Ca2+大量内流致钙超载而引发了一系列链式损伤,最终导致神经元退行性变。因此,减轻胞内钙超载可以缓解神经元的退行性变。桂 WP=7 利嗪(Cinnarizine, Cin)为二苯基哌嗪类钙离子阻断剂,本实验室前阶段的工作以及其他学者大量的实验研究发现,桂利嗪可阻断胎鼠大脑内钙含量的增加,对神经毒所致的离体脑皮层神经元损伤有保护作用。临床上广泛用于治疗脑血管疾病,冠状动脉硬化等。但桂利嗪对兴奋毒所致的海马神经元损伤是否有保护作用,是否能改善QA损伤所致的学习记忆障碍,尚未见相关报道。 本课题旨在从神经生化、神经病理和行为学三方面,对QA损伤所致的学习记忆障碍模型进行研究,并探讨桂利嗪对QA所致海马神经元损伤的保护作用及其作用机制,以期为兴奋毒损伤导致的神经元退行性变找到一种理想的动物模型,并为此寻找出新的有效的神经保护剂。 方法: 应用微量注射方法,将QA注入大鼠双侧海马CA1区,建立大鼠学习记忆障碍模型,从行为学和病理形态学方面观察模型大鼠的改变,然后通过观察QA损伤后海马CA1区酪氨酸羟化酶(TH)、色氨酸羟化酶(TPH)、胆碱乙酰化酶(ChAT)和谷氨酸(Glu)的阳性细胞数量的变化,以及去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)含量的变化,来对QA损伤所致学习记忆障碍模型进行探讨。在此基础上,进一步观察桂利嗪对QA损伤所致的大鼠模型学习记忆能力的改善作用以及对神经元的保护作用。 结果和结论: WP=8 (1)QA损伤所致的学习记忆障碍模型的大鼠,其行为学和海马的组织病理学有显著改变,同时海马神经元中的TH、TPH、ChAT和Glu的阳性细胞数量减少,并且NA、DA和5-HT的含量也有所下降。提示该模型可能是通过损伤Glu能神经系统和胆碱能神经系统造成了大鼠学习记忆的障碍。另外,QA也可能通过影响单胺类神经递质的代谢,而影响大鼠学习记忆的能力。 (2)桂利嗪(20 mg/kg和60 mg/kg)可剂量依赖性地改善QA损伤所致的大鼠空间记忆能力障碍和条件性学习记忆能力障碍,减轻大鼠脑组织的病理损伤,表明桂利嗪(20 mg/kg和60 mg/kg)对QA损伤的大鼠海马神经元有明显的保护作用,可明显提高其学习记忆能力。 (3)桂利嗪(20 mg/kg和60 mg/kg)可剂量依赖性地增加QA损伤大鼠海马中TH、TPH、ChAT、Glu的阳性细胞的数量,而NA,DA和5-HT的含量也有明显的增加。提示桂利嗪对QA损伤大鼠海马神经元保护作用的可能机制为:(1)桂利嗪减轻了QA对谷氨酸能神经系统的损伤;(2)桂利嗪减轻了胆碱能神经系统的损伤;(3)桂利嗪减轻了QA对单胺类神经递质的损伤。
【学位授予单位】:重庆医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R96

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【参考文献】
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