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《重庆医科大学》 2004年
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桃红四物汤抗血管生成作用及其机制研究

王淑美  
【摘要】: 背景:桃红四物汤(THSWD)是活血化瘀的代表方、基础方,主治一切血瘀之证。血管生成性疾病在其发病的特定病理阶段都表现出中医血瘀证的证候特点,临床常用桃红四物汤加减治疗。目前尚无该方抗血管生成的现代研究报道。 目的:筛选桃红四物汤及其拆方中具有抗鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)血管生成的有效组合及单味药;观察桃红四物汤对人脐静脉内皮细胞系ECV304细胞增殖有无直接抑制作用;观察桃红四物汤对B16黑色素瘤荷瘤小鼠移植瘤有无抑制作用,研究其抑瘤机制是否与抗血管生成有关,并进一步探讨其抗血管生成是否与抑制内皮细胞表达血管内皮生长因子受体KDR/flk-1有关。通过上述试验为桃红四物汤的开发提供药效学、药理作用机制、药效物质等前期研究基础,并从一个角度为该方的广泛临床应用寻找现代药理作用依据。 方法:1、建立改良CAM模型进行药物筛选。试验观察组为桃红四物汤及其拆方(桃红四物汤1号、桃红四物汤2号、补血四物汤组、活血四物汤组、桃仁红花组、熟地白芍组及单味药组),以鱼精蛋白为阳性对照,加药于正常孵化7d的CAM两条主干血管之间的注:* 重庆市科委应用基础课题(市科委2002年) WP=6 相对无血管区。第10d原位摄影, 在解剖显微镜下计数血管数目(N),用电脑图像分析系统分析血管面积(VA),计算血管面积与鸡胚绒毛尿囊膜面积相对比(AA)。2、96孔板接种ECV304细胞,以桃红四物汤2号5个浓度组(10mg/ml、25mg/ml、50mg/ml、100mg/ml、200mg/ml)作为干预措施,以鱼精蛋白为阳性对照,MTT法检测细胞光吸收值(A值)作为细胞增殖的指标。3、C57BL/6J小鼠接种B16黑色素瘤细胞建立模型,分别给予桃红四物汤2号水煎剂0.25g/kg/d、0.5g/ kg/d、1g/kg/d,灌胃,连续用药21d。阳性对照组予环磷酰胺(CTX)50mg/kg在接种后第5d、第10 d腹腔注射各一次。联合用药组为THSWD 1g/kg/d + CTX 25mg/kg。第22d处死小鼠,观察桃红四物汤2号对移植瘤体积和重量的影响,采用免疫组织化学法检测桃红四物汤2号对瘤体中血管内皮细胞表达KDR/flk-1和肿瘤组织微血管密度(MVD)的影响。 结果:1、桃红四物汤及其拆方中桃红四物汤1号、桃红四物汤2号、活血四物汤组、桃仁红花组、桃仁组与鱼精蛋白组对CAM中及细小血管均有抑制作用,CAM血管条数、血管面积及相对面积比均减少,与生理盐水组比较差异有显著性意义(P0.05),桃红四物汤2号作用最显著(P0.01);而熟地白芍组、熟地组CAM中、细小血管条数增多,与生理盐水组比较差异有显著性意义(P0.05)。2、桃红四物汤2号100mg/ml、200mg/ml组及鱼精蛋白组直接作用于ECV304细胞,其吸光度值降低,与阴性对照组比较差异有显著意义(P0.05)。3、桃红四物汤2号0.5g/ kg/d、1g/ kg/d组及联合用药组,其肿瘤生长及KDR/flk-1、CD34的表达均低于生理盐水组,差异有显著意义(P0.01)。 WP=7 结论:桃红四物汤拆方中活血组别具有抗CAM血管生成作用,而补血组别具有促CAM血管生成作用。桃红四物汤2号具有明显抗CAM血管生成作用,能明显抑制ECV304细胞增殖,能抑制B16黑色素瘤荷瘤小鼠移植瘤的生长。其抗肿瘤作用机制可能是抑制内皮细胞KDR/flk-1 的表达,降低血管内皮生长因子(VEGF)与其受体KDR/flk-1的结合,从而抑制血管生成。 创新和意义:本课题首次将桃红四物汤拆方为活血部分和补血部分进行血管生成效应检测,并发现桃红四物汤中活血药组合具有抗CAM血管生成效应,补血药组合具有促CAM血管生成效应。首次从抗血管生成角度探讨了桃红四物汤活血化瘀药理作用机制。桃红四物汤能降低KDR/flk-1的表达,可能是其对血管增生型疾病异病同治的重要药理学基础。本研究从一个角度为阐释桃红四物汤治疗血管增生型血瘀证的方证相关性提供了基础。
【学位授予单位】:重庆医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R285

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