TCF7L2及SLC30A8基因多态性与2型糖尿病的关联研究

【摘要】： 第一部分 第一节2型糖尿病家系中不同糖耐量状态一级亲的胰岛β细胞功能研究 目的研究2型糖尿病(T2DM)家系中一级亲不同糖耐量亚组的胰岛β细胞功能特点。 方法对T2DM家系中既往无血糖异常史的234例一级亲和无糖尿病家族史的189例配偶进行75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT);据OGTT结果将家系的一级亲和配偶分别又分为糖耐量正常(NGT)、糖耐量受损(IGR)和T2DM 3个亚组。用Homa-IR和胰岛素作用指数(IAI)评估胰岛素抵抗,处置指数DI1(Homa-β/Homa-IR)、DI2(△I30/△G30/ Homa-IR)和DI3(MBCI×IAI)分别评估基础、早相和糖负荷后的胰岛β细胞功能。 结果(1)家系一级亲及配偶从NGT经IGR到T2DM,Homa-IR进行性增加,而Homa-β、DI1、DI2、DI3及IAI进行性下降,差异均具有统计学意义(P0.01或0.05)。(2)一级亲FNGT、FIGR及FT2DM组的Homa-IR和IAI与配偶相应糖耐量亚组之间无统计学差异(P0.05);(3)家系一级亲中FNGT组的DI1、DI2明显低于配偶的NGT组(分别为3.98±0.43 vs 4.17±0.42,1.54±0.86 vs 1.67±0.84,P0.05);一级亲FIGR组的DI1、DI2也明显低于配偶的IGR组;一级亲T2DM组的MBCI和DI3明显低于配偶的T2DM组。 结论T2DM家系中一级亲的不同糖耐量亚组均存在胰岛β细胞功能缺陷,而且较配偶中相应糖耐量亚组严重;糖耐量正常的一级亲已存在胰岛β细胞功能缺陷,但无IR。提示胰岛β细胞功能缺陷具有遗传倾向;胰岛β细胞功能缺陷可能是T2DM发病的始动因素。 第一部分 第二节2型糖尿病家系中初诊糖尿病患者的胰岛β细胞功能 目的研究2型糖尿病(T2DM)家系中初诊T2DM患者的胰岛β细胞功能和IR状况;探讨新诊断T2DM人群胰岛β细胞功能的特点及其与糖代谢的关系。 方法来自T2DM家系的初诊T2DM患者158例、无糖尿病家族史的正常糖耐量配偶(NC)62例进行75g OGTT和胰岛素释放试验。据空腹血糖(FPG)的水平,将T2DM分为DM1(FPG6.1mmol/L)、DM2(6.1≤FPG≤7.8mmol/L)和DM3(FPG≥7.8mmol/L)三组。用Homa-IR和胰岛素作用指数(IAI)分别评估IR、胰岛素敏感性;用三种胰岛素分泌指数及三种相应的葡萄糖处置指数(DI)分别评估基础、早期和糖负荷后的胰岛β细胞功能。 结果(1)家系的初诊T2DM,随着FPG的升高,Homa-IR进行性增加,IAI、胰岛素分泌指数和DI进行性下降,两组之间差异均具有统计学意义(P0.01或0.05);与胰岛素敏感性降低相比,胰岛β细胞功能下降更为明显。(2)在NC组FPG的变化主要由Homa-IR解释(近60%);而初诊T2DM各亚组则主要由Homa-β解释,在DM3组Homa-β可解释的比例高达89.6%。 结论T2DM家系的初诊T2DM患者存在胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能下降,但胰岛β细胞功能降低更加突出,对空腹血糖的影响更大。提示胰岛β细胞功能缺陷可能在T2DM的发生、发展过程中起的作用更大。 第二部分 第一节TCF7L2基因多态性与2型糖尿病的关联研究 目的研究中国汉族人群TCF7L2基因rs7903146C/T和rs12255372G/T单核苷酸多态性(SNPS)的等位基因及基因型频率分布及其与代谢指标的关系,了解该基因与T2DM的相关性。 方法应用限制性片段长度多态性(RFLP)方法,对749例重庆及周边地区汉族人(其中T2DM患者446例、正常对照[NC]303例)的rs7903146C/T和rs12255372G/T进行基因分型;同时进行人体测量学及代谢指标的检测,分别用Homa-IR、Homa-β评估IR和胰岛β细胞功能。 结果(1)rs7903146C/T位点的T等位基因频率(T2DM和NC组分别为9.3%、4.3%,χ2=14.33,P=1.2×10-3)、CT和TT基因型频率(T2DM和NC组分别为16.8 %、8.2%,χ2=13.25,P=0.001)在T2DM组均明显高于NC组;(2)T等位基因携带者患T2DM的风险为C等位基因携带者的2.29倍(OR=2.29,95%CI=1.47-3.56);非条件Logistic回归校正年龄、性别及BMI后显示CT/TT与CC基因型相比,患T2DM的危险显著增加(OR=2.25,95%CI=1.39-3.62);(3)协方差分析校正性别、年龄及BMI后,CT/TT基因型的腰围、空腹胰岛素、葡萄糖负荷后2小时胰岛素、Homa-β及Homa-IR显著低于CC型(P0.01或0.05);高密度脂蛋白胆固醇明显高于CC型(P0.05)。 (4)rs12255372G/T位点G、T等位基因(T2DM组分别为(98.3%、1.7%,NC组98.7%、1.3%)及GG、GT、TT基因型频率(T2DM组分别为96.6 %、3.4%、0.0%,NC组97.4%、2.6%、0.0%)分布在NC、T2DM组中均无显著性差异。 结论TCF7L2基因rs7903146C/T多态性位点的T等位基因是T2DM的风险等位基因;T等位基因可能通过引起胰岛β细胞功能缺陷(而不是IR)来增加T2DM的发病风险。提示TCF7L2基因可能是中国汉族人T2DM的易感基因之一。 第二部分 第二节SLC30A8基因多态性与2型糖尿病的关联研究 目的研究中国汉族人群SLC30A(8solute carrier family 30, member 8)基因6个TagSNPS的等位基因及基因型频率分布及其与代谢指标的关系,了解该基因与T2DM的相关性。 方法应用RFLP方法,对重庆及周边地区汉族人SLC30A8基因的6个TagSNPS(rs11989843A/G、rs13270550C/T、rs7007057A/G、rs10955804A/G、rs13266634C/T及rs3802177C/T)进行基因分型;同时进行人体测量学及代谢指标的检测,并分别用Homa-IR、Homa-β评估IR和胰岛β细胞功能。 结果(1) T2DM组外显子8的rs13266634C/T位点的C等位基因频率(χ2=8.29,P=0.004)明显高于NC组;TT、CT和CC基因型频率分布在两组中有显著性差异(χ2=9.38,P=0.009),其中T2DM组的CC基因型明显高于NC组。C等位基因携带者患T2DM的风险是T等位基因的1.36倍(OR=1.36,95%CI=1.11-1.67);CT和CC基因型患T2DM的危险显著增加,分别为TT型的1.55倍(OR=1.55,95%CI=1.07-2.25 ,χ2 = 5.42 , P=0.02 )、1.75倍( OR=1.75 ,95%CI=1.17-2.61,χ2=7.38,P=0.006)。此外,通过对代谢指标的比较分析发现C等位基因可能与胰岛素分泌减少有关。(2)rs11989843A/G、rs13270550C/T、rs7007057A/G、rs10955804A/G及rs3802177C/T位点的等位基因及基因型频率分布在NC及T2DM组之间无显著性差异。 结论SLC30A8基因rs13266634C/T多态性位点的C等位基因可能是T2DM的风险等位基因,提示SLC30A8基因可能是中国汉族人T2DM的易感基因之一。

【关键词】：2型糖尿病 一级亲 胰岛β细胞功能 胰岛素抵抗 2型糖尿病 糖尿病家系 胰岛β细胞功能 胰岛素抵抗 单核苷酸多态性 TCF7L2基因 2型糖尿病 关联研究 单核苷酸多态性 SLC30A8基因 2型糖尿病 关联研究
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2008
【分类号】：R587.1
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