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《重庆医科大学》 2010年
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辛伐他汀抑制心肌梗死大鼠心室重构及其与TGF-β1信号通路的相关性研究

肖祥彬  
【摘要】: 第一部分辛伐他汀对MI后大鼠心室重构的保护作用 【目的】研究辛伐他汀对心肌梗死(myocardial infarction, MI)后大鼠心室重构(ventricular remodeling, VR)和左心室功能的影响。 【方法】通过结扎SD大鼠左冠状动脉前降支建立MI模型,24小时后存活大鼠随机分成心肌梗死组(MI, n=9)、辛伐他汀(simvastatin, Sim) 10mg组(10mg.kg-1.d-1, Sim1, n=8)、20mg组(20mg.kg-1.d-1, Sim2, n=10)和40mg组(40mg.kg-1.d-1, Sim4, n=9),另设假手术组(Sham, n=10)。4周后观察各组血脂水平、血流动力学指标、左心室重量及左心室重量指数;HE染色观察各组心肌组织结构的变化和心肌细胞横切面积(cardiomyocyte cross-sectional area, CSA)。 【结果】(1)各组大鼠血脂水平差异无统计学意义(P0.05);(2)与Sham对照组比较,MI后血流动力学严重受损(P0.05)。与MI组比较,Sim各组血流动力学指标明显改善(P0.05),而且Sim2组和Sim4组较Sim1组血流动力学改善更为显著,差异有统计学意义(P0.05),而Sim2组和Sim4组间差异无统计学意义(P0.05);(3)与Sham对照组比较,MI后左心室重量(LVW)和左心室重量指数(LVWI)显著升高,差异有统计学意义(P0.05)。与MI组比较,Sim各组LVW和LVWI明显降低,差异有统计学意义(P0.05),而且Sim2组和Sim4组较Sim1组降低更为显著,差异有统计学意义(P0.05),而Sim2组和Sim4组间差异无统计学意义(P0.05)。(4)在HE染色切片下观察发现,与Sham对照组比较,各手术组心肌梗死区变薄,结构紊乱,纤维化增加,大量炎性细胞浸润,非梗死区残存心肌细胞代偿性肥大;Sim各组心肌组织无论梗死区或非梗死区结构明显改善。(5)与Sham对照组比较,MI后CSA明显增加,差异有统计学意义(P0.05);与MI组比较,Sim各组CSA明显减少,差异有统计学意义(P0.05),而且Sim2组和Sim4组较Sim1组减少更为显著,差异有统计学意义(P0.05),而Sim2组和Sim4组间差异无统计学意义(P0.05)。 【结论】Sim能抑制MI后左心室重构,改善血流动力学;在一定范围内增加Sim剂量可能增强其疗效(本实验在20mg.kg-1·d-1以内增加Sim剂量可能增强其疗效)。 第二部分辛伐他汀对MI大鼠心肌胶原重构的影响 【目的】探索大鼠MI修复过程中,心肌胶原重构及其可能机制,观察Sim对其的影响。 【方法】建立大鼠MI模型,Sim或生理盐水干预4周,取材石蜡切片,采用苦味酸-天狼猩红胶原染色技术分析左心室梗死区和非梗死区Ⅰ、Ⅲ型胶原容积分数(the collagen volume fraction, CVF)及Ⅰ/Ⅲ型CVF比值;免疫组织化学染色分析非梗死区基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2, MMP-2)的表达。 【结果】(1)与Sham对照组比较,MI组及Sim各组梗死区Ⅰ型、Ⅲ型CVF及Ⅰ/Ⅲ胶原比值均增加,差异有统计学意义(P0.05);而MI组、Sim1、Sim2及Sim4组间差异无统计学意义(P0.05)。(2)与Sham对照组比较,MI各组非梗死区Ⅰ型、Ⅲ型CVF及Ⅰ/Ⅲ胶原比值均增加,差异有统计学意义(P0.05);与MI组比较,Sim组各组非梗死区Ⅰ型、Ⅲ型CVF及Ⅰ/Ⅲ胶原比值下降(但仍高于Sham组),差异有统计学意义(P0.05),而Sim2组和Sim4组较Sim1组下降更为显著,差异有统计学意义(P0.05),而Sim2组和Sim4组间差异无统计学意义(P0.05)。(3)与Sham组和Sim组比较,MI组MMP-2表达水平显著升高,差异有统计学意义(P0.05),Sim1、Sim2和Sim4组较Sham组升高,差异有统计学意义(P0.05),而Sim三个剂量组间差异无统计学意义(P0.05)。 【结论】MI后修复过程中心肌发生了显著的纤维化重构,Sim能有效抑制MI后心肌纤维化,改善胶原比例失调,其机制可能与下调MMP-2的表达有关。 第三部分辛伐他汀对MI大鼠心肌TGF-β1信号系统的影响 【目的】探讨Sim对大鼠MI后心室重构心肌TGF-β1信号转导的影响。 【方法】建立大鼠MI模型,Sim或生理盐水干预4周,取非梗死区心肌组织,采用逆转录多聚酶链反应(reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR)技术检测转化生长因子β1(transforming growth factor beta 1, TGF-β1)、Smad3、Smad7和TGF-β活化激酶1(TGF-beta activated kinase 1, TAK1)在基因转录水平的表达;采用蛋白质印迹(Western blot)技术检测TGF-β1,Smad3和TAK1在蛋白质翻译水平的表达;采用免疫组织化学染色检测非梗死区Smad7蛋白表达。 【结果】(1)MI后TGF-β1,Smad3和TAK1无论在mRNA或蛋白水平表达均较Sham组明显升高,差异具有统计学意义(P0.05);与MI组比较,Sim各组TGF-β1,Smad3和TAK1的mRNA和蛋白表达均有明显下调,差异具有统计学意义(P0.05),而Sim2组和Sim4组的前述指标与Sim1组差异有统计学(P0.05),但Sim2组与Sim4组间差异无统计学(P0.05);(2)与Sham组和Sim组比较,MI组Smad7表达水平显著降低,差异有统计学意义(P0.05),Sham、Sim1、Sim2和Sim4组间差异无统计学意义(P0.05)。 【结论】MI后心肌细胞TGF-β1细胞内Smad依赖和非Smad依赖的信号通路活性增强,TGF-β1,Smad3和TAK1表达上调,而Smad7表达下调;辛伐他汀抑制MI后心室重构其机制可能与下调TGF-β1,Smad3和TAK1表达,上调Smad7表达,从而抑制TGF-β1细胞内信号转导活性有关。
【学位授予单位】:重庆医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R542.22

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